第二章+口服药物的吸收(一)

Lecturer:Dr.Zhangli第二章口服药物的吸收(一)

第一节药物的膜转运与胃肠道吸收第二节影响药物吸收的生理因素第三节影响药物吸收的物理化学因素第四节剂型因素对药物吸收的影响第五节口服药物吸收与制剂设计本章要求1.了解生物膜结构、掌握药物通过生物膜的运转机制2.熟悉胃肠道的结构、功能及药物的吸收过程3.掌握影响药物消化道吸收的生理性因素、药物因素和制剂因素4.熟悉口服药物制剂产生不同药效，毒副反应及其作用快慢的主要原因5.了解运用消化道药物吸收特性，设计和开发新的药物制剂的可能性第一节药物的膜转运与胃肠道吸收口服制剂崩解溶出小颗粒溶液吸收膜转运（membranetransport）药物吸收必须通过生物膜

CompositionDigestivetube

消化管

MouthPharynxEsophagusStomachSmallintestineLargeintestine

Duodenum

Jejunum

IleumDigestiveglands

消化腺MajorsalivaryglandsLiverPancreas生物膜是构成细胞所有膜的总称，包括围在细胞质外围的质膜和细胞器的内膜系统。结构组成：脂类、蛋白质、少量糖外周膜内膜系统一生物膜概念第一节

药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质1935年DanielliDavson经典模型classicalmodel脂质双分子层

1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluidmosaicmodel不对称性、流动性1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程二生物膜的分子结构模型1935年提出：

细胞膜结构类脂质双分子层（非极性基向内，极性基向外），是对称的。上面镶嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多通道或“孔”，称膜孔。小分子水溶性物质，可通过简单的扩散穿越这些种充满水的小通道被吸收，而大分子不能通过。二生物膜的分子结构模型流体镶嵌模型

1972年美国Singer和Nicolson提出，认为生物膜是一种流动的、嵌有各种蛋白质的脂质双分子层结构，其中蛋白质犹如一座座冰山漂移在流动脂质的海洋中。与过去模型的主要差别突出了膜的流动性显示了膜蛋白分布的不对称性细胞膜的流动模型细胞外侧细胞内侧蛋白质糖链糖链糖脂质胆固醇磷脂双分子膜磷脂双分子膜三生物膜结构、功能特点

1结构特点：

⑴流动性（膜脂、膜蛋白）

⑵结构不对称性

⑶半透性

2功能特点：选择透过性物质运输能量转换（膜表面质子在线粒体能量偶联过程中的作用）信息传递

（生长因子类、配体闸门离子通道、G蛋白耦联）物质运输生物膜是具有选择通透性的屏障，细胞能主动地从环境中摄取所需要的营养物质，同时排出代谢产物和废物，使细胞维持动态的恒定，这对于维持细胞的生命活动极为重要。离子、小分子物质的运输（穿膜运输）

被动运输、主动运输生物大分子的跨膜运输（膜泡运输）膜转运(membranetransport)途径细胞通道转运药物借助脂溶性或膜内蛋白的载体透过细胞而被吸收——脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的转运通道，也是多数药物吸收的主要途径。细胞旁路通道转运一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程——小分子水溶性药物被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用

四药物的吸收机理

（一）被动转运（passivetransport)

单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能Ficks

dC/dt=－ＤＡk（CGI-C）/h=

KCGI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.4~0.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过CGIC单纯扩散Ficks扩散定律dC/dt=-DAk(CGI-C)/h

dC/dt----扩散速度

D-------扩散系数

A-------扩散表面积

k-------油水分配系数

CGI------胃肠道中药物浓度

C--------血药浓度

h-------生物膜厚度适合药物：非解离型的脂溶性药物有机弱酸弱碱性药物给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。Dose越大，吸收越大。被动扩散途径

(1)溶解扩散

(2)限制扩散溶解扩散由于生物膜为类脂双分子层，非解离型的脂溶性药物可以溶于液态脂质膜中，因此更容易穿过细胞膜。对于弱酸或弱碱性药物，解离程度受pH限制。脂溶性大易吸收，但太强时，渗入类脂层后与脂质强烈结合，不易向体循环转运。限制扩散通过微孔途径转运，细胞膜上有许多含水的蛋白质的细孔，孔径0.4～1nm，孔径带负电荷，只有水溶性的小分子物质（最好不带负电）和水可由此扩散通过。（二）、载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）主动转运(activetransport)：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。转运物质：内源性物质米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C)主动转运（activetransport）生物体内一些必要的物质如Ｋ＋、Ｎa＋、葡萄糖、氨基酸等，通过生物膜转时，借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运主动转运方式

（1）

原发性主动转运:即转运过程与细胞的能量代谢直接关联，这种转运方式中，载体本身为非对称性。它将酶反应与离子转运相结合。单向转运离子，常见的例子有小肠上皮细胞侧底膜上的Na＋/K+泵，胃酸分泌的H+/K+泵以及转运Ca+的Ca+泵等。（2）继发性主动转运：即转运物质与原发性主动转运中的转运离子相偶合，间接利用细胞代谢的能量而进行转运。继发性主动转运在细胞中单糖类和氨基酸等重要营养物质的吸收方面和常见，也是膜转运的最普遍方式。Na+/k+泵特异性抑制剂和ATP代谢抑制剂可以阻断主动转运。

胞外质膜胞内3Na+2K+高Na+低K+高K+低Na+（1）ATP驱动的主动运输

Na+、K+的跨膜运输，通过膜上的专一的载体——Na+、K+-泵被运输,Na+、K+-泵又称Na+、K+-ATP酶，它通过水解ATP提供的能量主动向外运输Na+，向内运输K+，每水解1分子ATP向膜外泵出3个Na+，向膜内泵入2个K+。（2）离子梯度驱动的主动运输不靠ATP水解放能推动，靠离子或H+梯度形式贮存的能量。在动物中，形成这种梯度的离子通常是Na+,如葡萄糖被转运到小肠上皮细胞：膜外Na+高，内Na+低，本身有从外到内的趋势，贮存了能量Na+顺浓度梯度流向膜内，葡萄糖利用Na+梯度提供的能量，通过专一的运送载体，伴随Na+一起进入细胞。再由Na+、

K+-泵将Na+泵出以保持膜两侧的Na+

梯度。在细菌中，很多情况下是由质子梯度推动外高Na+葡萄糖质膜内低Na+浓度转运速度被动转运载体媒介转运促进扩散（易化扩散，facilitateddiffusion）

在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。特点：顺浓度梯度、载体、不消耗能量等。转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。药物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白P-gpeffluxCaco-2细胞（三）、膜动转运（mambranemobiletransport）

细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞exocytosis）这个过程称为膜动转运。粘附----凹陷----断裂----修复胞饮（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）

转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯离子对转运

某些高度解离的药物如季铵盐，磺酸和吗啡衍生物可在生理条件下，其吸收机制不能由其它机制来解释，这些阳离子化合物与胃肠道中内源性阴离子化合物粘蛋白形成电中性的离子对复合物。故以被动方式转运方式进入细胞膜吸收。

总结

被动转运passivetransport类脂、膜孔浓度差脂溶性药物水溶性小分子主动转运activetransport载体、能量饱和现象内源性物质促进扩散facilitateddiffusion载体、浓度差饱和现象极性药物膜动转运membranemobiletransport大分子化合物P-gp外排（P-glycoproteinefflux）：与吸收反方向肠道代谢（CYP3A4)Absorptionmechanism口服药物的吸收吸收部位很多，胃肠道、口腔、直肠、阴道、肌肉、皮下、肺，但以小肠吸收最重要，因为小肠的生理结构适宜于药物的吸收，同时，在各种给药途径中，口服给药占绝大多数，因此我们重点讨论消化道吸收。

药物通过生物膜能力的决定因素1，脂溶性脂溶性大的药物容易通过生物膜2，解离度非解离型药物容易通过生物膜

非解离型（分子型）为脂溶性，解离型难溶于脂类3，分子量分子量小的药物容易通过生物膜五

胃肠道的结构与功能

1.胃胃壁——黏膜层,黏膜下层,肌层,浆膜层胃液——以胃蛋白酶为主的酶类和0.4~0.5%的盐酸作用：稀释和消化胃的功能PartsofstomachCardiacpart贲门部Fundusofstomach胃底Bodyofstomach胃体Pyloricpart幽门部Pyloricantrum幽门窦

Pyloriccanal

幽门管

Bodyofstomach

胃体Pyloricantrum

幽门窦Pyloriccanal幽门管Pyloricpart

幽门部Fundusofstomach

胃底

Cardiacpart

贲门部2小肠十二指肠空肠回肠长约2~3m?pH5~7表面积大：200m2环状褶壁→绒毛→柱状上皮细胞→微绒毛

功能：药物吸收的主要部位药物主动转运吸收的特异性部位

TheSmallIntestine小肠Itextendsfromthepylorustotheileocecalvalve,anditisAbout5-7mlong.Bedividedinto

Duodenum十二指肠Jejunum空肠Ileum回肠DuodenumJejunumIleumBibliographic

EntryKraus,David.ConceptsofModernBiology.EnglewoodCliffs,NewJersey:GlobeBookCompany,1993.

Result

(w/surrounding

text)"Thesmallintestineinadultsisalongandnarrowtubeabout7meters(23feet)long.Thelargeintestineissocalledbecauseitiswideindiameter.However,itisshorterthanthesmallintestine-onlyabout1.5meters(5feet)long."

Standardized

Result8.5meters

(whole

intestine)

Bibliographic

EntryIntestine,MicrosoftEncartaOnlineEncyclopedia,2007.Result

(w/surrounding

text)"Inhumanstheintestineisdividedintotwomajorsections:thesmallintestine,whichisabout6

m(20

ft)long,...;andthelargeintestine,whichhasalargerdiameterandisabout1.5

m(5

ft)long,..."

Standardized

Result7.5meters

(whole

intestine)

Bibliographic

EntryLandois,Leonard,&WilliamStirling.TextbookofHumanPhysiology.P.Blakiston,1889.Result

(w/surrounding

text)"Thehumanintestineistentimeslongerthanthelengthofthebody,...It'sminimumlengthis507,itsmaximumlength1194centimeters(17to35feet);..."

Standardized

Result5.2–10.7meters

(whole

intestine)

Bibliographic

EntryFlint,Austin.AText-bookofHumanPhysiology.D.AppletonandCompany,1888.Result

(w/surrounding

text)"Thelengthofthesmallintestine,accordingtoGray,isabouttwentyfeet(6.1meters);..."

Standardized

Result5.2–6.1meters

(small

intestine)Bibliographic

EntryIntestine,Wikipedia,28May2007.Result

(w/surrounding

text)"Grayish-purpleincolorandaboutoneandahalfinches(35mm)indiameter,thesmallintestineisthefirstandlongest,measuringtwentyfeetonaverageinanadultman.""Shorterandrelativelystockier,thelargeintestineisadarkreddishcolor,measuringfourfeetandteninches(1.5

m)onaverage."Standardized

Result5.2–7.6meters

(whole

intestine)

小肠的绒毛和微绒毛3大肠组成：盲肠结肠直肠长约1.7m，无绒毛功能：储存食物糟粕，吸收水分、无机盐，形成粪便结肠多肽类药物的口服吸收部位口服结肠定位结药系统(OCDDS,oralcolon-specificdrugdeliverysystem)直肠长12~20cm，栓剂、灌肠剂用药部位，无首过效应

LargeIntestine大肠Itisabout1.5mlong,anditextendsfromileumtoanus.Fiveparts:Cecum

盲肠Vermiformappendix

阑尾Colon

结肠Rectum

直肠Analcanal

肛管大肠无绒毛结构,表面积小,因此对药物的吸收不起主要作用,大部分运行至结肠的药物是缓释制剂，肠溶制剂或溶解度很小的残余部分。但直肠下端接近肛门部分，血管相当丰富，是直肠给药（如栓剂）的良好的吸收部位。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。第二节影响药物吸收的生理因素胃肠液胃排空食物的影响循环系统的影响消化道运动疾病的影响 （一）胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。不流动水层（stagnantlayer）：400nm溶媒牵引效应（solventdrageffect）：促进作用1对吸收的影响：胃小肠大肠

pH1~35~77~8（8.3~8.4）一些促进胃液分泌的药物：组胺、乙酰胆碱、毛果芸香碱、山楂一些抑制胃液分泌的药物：阿托品、阿司匹林、甘草中和胃酸的药物：氢氧化铝2对稳定性的影响：酸碱环境和酶类可能对药物的稳定性造成影响例：红霉素多肽pH对有机弱酸或弱碱类药物影响较大大多数药物的吸收是属于被动转运，即非离子型的脂溶性药物才容易通过细胞膜，而分子型和离子型的药物比例是由药物的PKa和胃肠道的pH值决定的。pH低有利于酸性药物吸收pH高有利于碱性药物吸收*（二）胃排空与胃空速率胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程运动方式：全胃性的慢紧张性收缩以波形向前推进的蠕动胃空速率：gastricemptyingrate与胃内容物的体积成正比（-dV/dt=KemV）胃排空符合一级速率过程：lgVt

=lgV0-Kem·t/2.303影响胃空速率的因素：5点食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快食物的组成：糖类＞蛋白质＞脂肪药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药）其他：身体位置、精神因素等

药物的排空速度：大多数药物：扑热息痛，空腹服用吸收部位局限的主动转运药物：维生素B2，饭后易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后影响胃空速率的因素

胃内液体的量空腹与饱腹胃内容物成分延迟胃排空的药物胃内液体的量胃排出速率随内容物体积的增加而增大胃的扩张可增加排空速率，当胃中充满内容物时对胃壁产生较大的压力，同时，胃所产生的张力也越大，从而促使胃的排空。所以饮大量水有利于吸收例：口服阿斯匹林，饮水量75ml→150ml吸收速度增加一倍

a.扑热息痛：空腹20分钟达峰；饭后服2小时达峰b.胃空腹与饱腹空腹与饱腹

一般在空腹时胃空速率比饱腹时快.在空腹时用满杯温水服药可以提供最好的溶解和吸收条件

空腹时有利于药物吸收：①加速胃排空

②减少药物在小肠内与食物发生相互作用

③食物与药物共存时会减少药物与肠粘膜接触的机会

④在食物存在下，肠内容物粘性增加也降低了药物向肠粘膜表面扩散的速度

影响胃排空的因素：影响因素胃排空情况药物抗胆碱药（如阿托品）减慢麻醉药（如吗啡）减慢止痛药（如阿司匹林）减慢

β-肾上腺素受体激动剂（如异丙肾上腺素）