第四章 厂房与设施

第四章：厂房与设施GMP教程讲解GMP79号令导论6总则1-4条质量管理8质量管理5-15条机构和人员6机构和人员16-37厂房与设施6厂房与设施38-70设备4设备71-101物料和产品物料和产品102-137确认和验证1确认和验证138-149文件管理文件管理150-183生产管理4生产管理184-216质量保证与质量控制6质量保证与质量控制217-277委托生产与委托检验委托生产与委托检验278-292药品的发运与召回1药品的发运与召回293-305自检自检306-309药品GMP验证2附则310-313几个名词：厂房（premises）主要是指生产、储存、质量管理与控制所需要的空间场所。设施（facilities）是指向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的状态和措施。洁净区（cleanroom/area）是指需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域）其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生和滞留。设备（equipment）是药品生产中物料投入到转化成产品的工具或载体。厂房与设施对于药品生产企业而言，按照GMP和其他的有关法律和法规要求搞好厂房和设施等硬件建设，是GMP工程系统建设中成本投入最大的部分，也是一个药品药品生产企业实施GMP的基础。不论是新建厂房与设施的建设，还是原有厂房与设施的GMP改造，都应做到严格遵守GMP等法律法规，精心策划、严格施工。第一节：厂址的选择和厂区的规划第二节：厂房内布局与管理第三节：设施第四节：仓储区、质量控制区与辅助区第五节：实验动物饲养区第一节：厂址的选择和厂区的规划药品生产企业生产地点的选择与厂区的规划对企业产品质量与质量管理有非常重要的影响。选择厂址和规划厂区是药品生产企业开办必须首先进行的重要决策，也是药品生产企业能否实施好GMP的基础。厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度的避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。一、厂址的选址宗旨：厂址所处的环境应最大限度的降低物料或产品遭受污染的风险。考虑：周围环境对企业产品生产质量的影响；周边企业对本企业生产质量的影响；企业产品的特点；国家有关法律法规和当地政府的政策等。就GMP的实施而言，环境因素成为药品生产企业厂址选择的首要因素，厂址选择必须结合企业产品特点、自身条件、环境因素和政府规定等，进行调查、比较、分析、论证，最终定出理想的厂址。（一）自然环境条件的选址药品生产企业根据GMP的要求，对环境项目：地理位置、气候、空气质量、水土质量、周围绿化情况、污染、其他企业的情况、气象部门记录的气温和风向资料进行调研，并做好调研记录。在调研工作的基础上，企业可聘请药品监督管理部门进行过药品企业GMP认证和指导和对药品生产企业GMP管理有研究的专家、学者，有丰富的医药行业设计经验的设计院，实地考察，集思广益，研究讨论。（二）水、电的质量与供给良好的水源质量能大大降低生产企业水制造系统的运转成本，提高药品质量。（三）交通与道路：物、流通道分离（四）环境保护与安全生产：自排、三废处理（五）长远发展：政府规划相结合。（二）厂区划分药品生产企业的运行是由许许多多的功能区域运行构成的。通常分为四大功能区：生产、生活、行政、辅助。生产区：洁净厂房和与之相关的建筑组成。辅助区：生产厂房、仓储、锅炉房和“三废”处理站等组成。行政：办公楼等行政用房生活区：食堂、普通浴室等生活设施综合制剂楼生产、洁净厂房、质控实验厂房等办公、行政楼污水处理站三废处理站人通行通道物通行通道原料库成品库公用设施设备生活锅炉房（三）厂区布置主要是基于厂区划分的基础上，进行厂区布置。考虑的问题有厂房、辅助用房、仓储、通道、设施等的具体位置和所占厂区面积的比例；厂区地面的硬化的环境的绿化；宗旨：流程通畅、快捷；通道规范、整洁；环境宜人、美观。（三）厂区布置1.确定位置——风向位置（环境污染、实验动物房）2.厂区布置——与药品生产的工艺相吻合3.通道设计：选用优质沥青或高标号水泥铺设路面。4.厂区绿化：绿化百分比30%-50%之间。绿化植物通常为：不产生花粉、绒毛、粉尘的树种、优质草坪第二节：厂房内布局与管理四、厂房生产区的管理常见厂房组成形式分为单体式、集中式。单体式厂房：是指某一工艺过程的一部分或几部分相互分离，并分离在几个厂房中。适用范围：生产规模大、各工段生产特点差异显著的药品生产企业。举例：原料药生产企业集中式厂房：指生产区、辅助生产区、生活用室等安排在同一厂房内。适用范围：生产规模小、工段联系紧密、车间生产能力小的药品生产，多见于制剂生产。四、厂房生产区的管理

（一）洁净室（区）的管理药品生产的特殊性之一就是对于生产环境的洁净要求，而且这个洁净要求随药品给药途径本身要求的提高而提高，控制生产环境的途径就是靠洁净室（区）和其管理来实现。1.洁净室（区）的概念cleanroom：无尘室、清静室。洁净室的环境标准是通过空调净化系统实现的。工作原理：将自然空气在一定的压力下通过必要的过滤装置，除去一定的尘埃粒子和所附着的微生物，调节空气的温度、湿度，调节进入或排除空气的质量，达到控制生产或实验等环境洁净标准的目的。A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。表：各级别空气悬浮粒子的标准注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥0.5μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。

洁净室控制对象主要控制有生命微粒（细菌）与无生命微粒（尘埃）对工作对象的污染。又可分为：A、一般生物洁净室：主要控制微生物（细菌）对象的污染。同时其内部材料要能经受各种灭菌剂侵蚀，内部一般保证正压。实质上其内部材料要能经受各种灭菌处理的工业洁净室。例：制药工业、医院（手术室、无菌病房）食品、化妆品、饮料产品生产、动物实验室、理化检验室、血站等。B、生物学安全洁净室：主要控制工作对象的有生命微粒对外界和人的污染。内部要保持与大气的负压。例：细菌学、生物学、洁净实验室、生物工程（重组基因、疫苗制备）。洁净室八大特点第一点，采用更适合洁净室原理的圆弧转角；第二点，系统自动控制运行，双门电子互锁，并设有光电感应器，单向通道风淋室，从非洁净区进入，关门后红外线感应有人就吹淋，吹淋后入门锁闭，只能从出门走出风淋室；第三点，整体冷轧钢板制作，外表面静电喷塑处理；第四点，门、底板、喷嘴均采用不锈钢制造，美观大方；第五点，软键触按式时间继电器，LED显示及设置吹淋时间，范围在10-99s可调，吹淋时双门自动锁闭；第六点，采用初、高效两级过滤系统，有隔板高效过滤器，过滤效率为：99.99%，确保净化级别；第七点，风嘴出风口风速高达25m/s以上，吹到人体上风速18m/s以上；第八点，采用EVA密封材料，密闭性能高。（乙烯-醋酸乙烯共聚物）2.洁净室内部构造（1）总体要求：根据GMP的有关规定，洁净室内部构造与建设是厂房内布局的重要内容，也是保证药品生产环境正常的基础建设。原则：洁净室的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免落尘，便于有效清洁，必要时应进行消毒。（2）墙体要求：洁净厂房维护结构的材料选型应满足保温、隔热、防火、防潮、少产尘等要求。（采用框架结构、轻质墙体填充材料等）（3）地面要求：洁净室地面应平整，耐磨、少产尘，可以抵抗酸碱液和药液的侵蚀，且材料本身无污染；易清洗和维护，不易积聚静电，避免眩光，不开裂；二次施工简便，地面可无缝加工等，地面垫层易配筋，潮湿地区垫层应有防潮构造。3.洁净室（区）的洁净特征（1）进入洁净室（区）的空气必须通过必要的装置得到净化并保持与生产工艺要求相适应的温度和湿度。（2）洁净室（区）应按生产工艺流程的要求划分洁净级别区域，进行分级处理，符合规定标准，并得到控制。（3）洁净室（区）的结构、各类实施的安装及使用能防止非洁净空气的进入。（4）洁净室（区）内的房间、走道应根据各自使用的性质与作用保持适当的压力，预防、减少污染或交叉污染。（5）洁净室（区）人员、物质的进出与流动、越级应有预防、减少、清除污染（交叉污染）的场所与设施、控制程序。（6）洁净室（区）的内表面和设施应能方便、有效的得到清洁和保持。五、工艺洁净级别的确定（一）洁净室（区）洁净级别的确定洁净室（区）主要的特征就是该环境内的客气是通过净化后进入并达到与生产工艺流程相适应的洁净级别。同一生产工艺流程中，其生产工序有可能是相同的空气洁净级别，也可能是不同的空气洁净级别；同一生产操作，也可能是在同一空气洁净级别下进行，也可能是在不同的空气洁净级别下进行。空气洁净级别的确定取决于品种、剂型、工序等方面的质量特性和技术要求及方法。GMP附录部分按照无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药六个类别。（二）人通道净化处理的确定洁净室（区）应设立独立的人流出入口；洁净室（区）应设立独立的人员净化场所。洁净室（区）内不宜设电梯。洁净室（区）若设参观走廊，使洁净区与外界有一定的缓冲。（三）物流净化处理的确定此处的物流是指药品生产所需的物料与所产生的中间体、半成品等物资出入洁净室（区）并在其内部的流动。物料自身的状态、物料流动的载体、物料使用时的变化等因素都会引起洁净室（区）内空气洁净度的变化。物料与载体自身附着的尘埃粒子和微生物，物料的流动、物料的转化过程产生的尘埃粒子，物料的运动导致气流的变化等。因而洁净室（区）需要设立独立的物流出入口设立独立的物料净化区域，并置于洁净室（区）的入口附近。物流净化用室应按洁净度由低到高的顺序进行布置，并有和生产流程想使用的洁净级别。物流通道应尽量缩短、方便。（三）物流净化处理的确定第三节：设施生产环境（洁净环境）的维护主要依靠诸如空气净化处理设施，物料与人员净化处理、电气与安全设施，来预防减少与清除污染（交叉污染）和差错的相关设施、洗涤、消毒与卫生设施、通风除尘设施来完成。空气净化设施人员与物料净化设施辅助设施（电力动力设施、生产辅助用房和设施、排下水设施）一、空气净化设施药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空气净化设施，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境负荷要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa。空气净化设施主要指空调净化系统（HVAC）。目的：使空调净化系统所产生的空气进入洁净室（区），一是满足洁净室（区）各环境指标如洁净度、温度、湿度、压力等的要求；二是带走室内所产生的污染。（一）、空气净化系统的结构空气处理装置：制冷和加热系统提供能量交换。空气输送装置：送风、传送空气分配设备：通过压差传递通过不同滤器过滤后的不同级别的空气该系统能够对空气进行冷却、加热、通风换气和净化处理。（一）空气净化系统的结