第八章 细胞信号转导(new)

细胞通讯与信号传递第八章细胞信号转导第一节概述一、细胞通讯1、概念2、方式：

Theformsofcellcommunication-----DifferenttypesofchemicalsignalscanbereceivedbycellsGapjunction化学通讯：内分泌、旁分泌、自分泌、突触接触依赖性细胞通讯：通讯连接：间隙连接、胞间连丝3、细胞通讯的步骤产生和运输信号分子信号分子和细胞受体特异性结合启动信号转导途径细胞产生效应信号解除，细胞反应停止（1）化学信号分子亲脂性的信号分子亲水性的信号分子气体信号分子（NO、CO）（2）受体概念：类型：细胞内受体：细胞表面受体：①离子通道型受体（ion-channel-linkedreceptor）；②G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptor）；③酶耦联的受体（enzyme-linkedreceptor）。

信号受体Ion-channel-linkedreceptorGprotein-linkedrecetorEnzyme-linkedrecetor细胞对外界信号的反应取决于:1、细胞受体对信号结合的特异性2、细胞本身的固有特征

相同的信号，不同的受体，不同的效应（A和B）相同的信号，相同的受体，不同的效应（B和C）（3）第二信使与分子开关第二信使：第一信使分子与细胞表面受体结合后，在细胞内产生或释放到细胞内的小分子物质，有助于信号向细胞内的传递。如cAMP、cGMP、IP3、DG、Ca2+等。分子开关：在信号传递过程中，通过自身“开启”和“关闭”两种状态的转换，实现对下游靶蛋白活性控制的蛋白质分子。主要有两类：一类通过结合GTP和水解GTP,另一类通过磷酸化和去磷酸化，而实现蛋白活性的开启和关闭。二、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成1、信号与受体识别并特异性结合2、信号转导，产生第二信使或信号蛋白3、信号传递、放大，产生生物学效应4、细胞反应降低或终止（二）信号途径中的信号蛋白1、信号蛋白2、相互作用机制：蛋白质模式结合域（三）信号转导系统的主要特性特异性、放大作用、信号终止、信号整合Eachcellisprogrammedtorespondtospecificcombinationsofexreaceluularsignalmolecules每个细胞可以同时接受多种信号分子特定的信号分子的组合可以引起特定的细胞效应第二节细胞内受体介导的信号转导信号分子：亲脂性判断：所有亲脂性信号分子的受体都是细胞内受体。（前列腺素受体在细胞膜上）一、细胞内受体介导的信号传递本质：激素激活的基因调控蛋白Figure

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Earlyprimaryresponse(A)anddelayedsecondaryresponse(B)thatresultfromtheactivationofanintracellularreceptorprotein.

Theresponsetoasteroidhormoneisillustrated,butthesameprinciplesapplyforallligandsthatactivatethisfamilyofreceptorproteins.Someoftheprimary-responseproteinsturnonsecondary-responsegenes,whereasothersturnofftheprimary-responsegenes.Theactualnumberofprimary-andsecondary-responsegenesisgreaterthanshown.Asexpected,drugsthatinhibitproteinsynthesissuppressthetranscriptionofsecondary-responsegenesbutnotprimary-responsegenes.初级反应阶段，发生迅速次级反应阶段，发生延迟，放大初级反应二、NO信号分子及信号传递Ithasbeenknownformanyyearsthatacetylcholinedilatebloodvesselsbycausingtheirsmoothmusclestorelax.In1980,Furchgottconcludedthatbloodvesselsaredilatedbecausetheendothelialcellsproduceasignalmoleculethatmakessmoothmusclecellsrelax.In1986workbyFurchgottandparallelworkbyLouisIgnarroidentifiedNOasthesignalthatcauserelaxationofthevascularsmoothmuscle.

1998,ReceivedNobelPrizeNO对血管的作用第三节G蛋白偶联受体介导的信号转导一、.G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体的结构：1、7次跨膜α螺旋2、螺旋5、6之间的胞内结构域具有G蛋白的结合位点3、C-末端:Ser-andThr-rich---thesitesofphosphorylationmakeforthedesensitizationofGPLR.G蛋白的结构及活化二、G蛋白偶联受体介导的细胞信号通路1、cAMP信号通路2、磷脂酰肌醇信号通路3、G蛋白耦联离子通道的信号通路1、cAMPsignalingpathway

PKA细胞质效应细胞核效应第二信使cAMP效应酶

腺苷酸环化酶

受体-配体复合物激活G蛋白cAMP的浓度受到调节G蛋白的类型GsRs激活腺苷酸环化酶GiRi抑制腺苷酸环化酶CRE（cAMPresponseelement，CRE）：cAMP效应元件细胞质效应细胞核效应cAMP信号通路

R受体-配体复合物激活G蛋白活化腺苷酸环化酶产生第二信使cAMPcAMP依赖的蛋白激酶A底物蛋白细胞反应信号的终止和信号的启动是同样重要的机制Choleraiscausedbyabacteriumthatmultipliesintheintestine,whereitproducesaproteincalledcholeratoxin.ThisentersthecellsliningtheintestineandmodifiestheαsubunitofGproteinsothatitcannolongerhydrolyzeitsboundGTP.Thealteredαsubunitthusremainsintheactivestateindefinitely,continuingtotransmitasignaltoitstargetproteins:OutflowofNa+andwaterintothegut.2、磷脂酰肌醇信号通路：双信使通路效应酶：PLC第二信使：IP3、DGIP3-Ca2+pathwayandDG-PKCpathwayElevationofcytosolicCa2+viatheIPsignalingpathway

Signals

GPLRGPPLCIP3andDAG(twinsignals).IP3IP3receptor(Ca2+channel,locatedatthesurfaceofsER)ElevationofcytosolicCa2+;DAGactivatesPKCtophosphoralateSerandThrontargetproteins.Calciumbindstocalcium-bindingproteins(CaM)whichaffectsotherproteins.IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4。DG通过两种途径终止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。Figure

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TwointracellularpathwaysbywhichactivatedC-kinasecanactivatethetranscriptionofspecificgenes.

Inone(redarrows)C-kinaseactivatesaphosphorylationcascadethatleadstothephosphorylationofapivotalproteinkinasecalledMAP-kinase,whichinturnphosphorylatesandactivatesthegeneregulatoryproteinElk-1.Elk-1isboundtoashortDNAsequenceinassociationwithanotherDNA-bindingprotein.Intheotherpathway(greenarrows)C-kinaseactivationleadstothephosphorylationofIk-B,whichreleasesthegeneregulatoryproteinNF-kBsothatitcanmigrateintothenucleusandactivatethetranscriptionofspecificgenes.磷脂酰肌醇信号通路信号分子、G蛋白偶联的受体、G蛋白、磷脂酶C（PLC）、4，5—二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)第二信使：IP3和DG。IP3动员细胞内源Ca，使细胞质中的钙离子浓度增加；DG活化蛋白激酶C（PKC）3、G蛋白耦联受体介导的离子通道信号—G蛋白耦联受体—G蛋白效应蛋白：离子通道三、离子通道偶联受体介导的信号传递第四节酶连受体介导的信号转导酶偶联的受体既有信号分子的结合位点，又具有酶的活性或与有酶活性的分子结合，当配体与受体结合后能激活酶的活性。酶偶联型受体的种类①受体酪氨酸激酶②受体丝氨酸/苏氨酸激酶③受体酪氨酸磷脂酶④受体鸟苷酸环化酶⑤酪氨酸激酶联系的受体一、受体酪氨酸蛋白激酶及RTK-Ras蛋白信号通路受体酪氨酸激酶—RTK:多种生长因子和胰岛素受体

SignalingligandsofRTKs:1.Nervegrowthfactor(NGF)2.Platelet-derivedgrowthfactor(PD