度洛西汀药理机制和临床疗效

抑郁症诊断和治疗进展及

度洛西汀药理机制及临床疗效概述抑郁症诊断和治疗的进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的临床研究度洛西汀的药代动力学抑郁症诊断和治疗的进展1960s1980s1990sTCAsSSRIsSNRIs治疗诊断

广谱作用

选择作用

多重作用强化治疗

情绪症状

抑郁/焦虑症状

抑郁/焦虑/躯体症状HAM-D17

总分157抑郁有效：比基线HAM-D17分值减少50% 或HAMD-17≤15临床治愈：HAM-D17≤7，症状消失HAM-D17

评分

(可能的最高分=52)NierenbergAA,WrightEC.JClinPsychiatry.1999;60(suppl22):7-11抑郁症诊断和治疗的进展抑郁症的治疗目标已经从有效提高到临床治愈无残留症状的临床治愈可降低抑郁症复发的风险在获得临床治愈的抑郁患者中(采用研究用诊断标准评估)

伴残留症状者，其复发速度是无症状缓解者的3倍

伴残留症状者，其复发比例是无症状缓解者的3倍JuddLL,etal.JAffectDisord1998;50:97-108.残留症状预示转归不良，即使抑郁症状临床改善显著PaykelES,etal.PsycholMed1995;25:1171-1180.在获得临床治愈的抑郁症患者中

(采用研究用诊断标准评估)76.025.00102030405060708090100在15个月内复燃的患者

%有残留症状(n/N=13/17)无残留症状(n/N=10/40)SSRI类抗抑郁药治疗的效果FawcettJ,BarkinRL.JClinPsychiatry.1997;58(suppl6):32-39O’ReardonJP,AmsterdamJD.PsychiatryAnn.1998;28(11):633-640.有效率临床治愈率33%62.5%020406080100安慰剂对照研究显示：30-45%的患者对目前的治疗没有或部分有效...1...仅有1/3患者达到临床治愈(HAMD-17≤7)2根据新的治疗目标，SSRIs治疗的患者仅有33%获得临床治愈

躯体症状是妨碍获得临床治愈的主要障碍之一

抑郁症的残留症状中，94%是躯体症状注：用HAM-D17第13项(躯体症状/全身症状)来评估躯体症状AdaptedfromPaykelES,etal.PsycholMed.1995;25(6):1171-1180疼痛性躯体症状对SSRIs治疗的反应最差ARTIST=ARandomizedTrialInvestigatingSSRITreatment积极情绪抑郁情绪ARTIST研究显示：抑郁的情绪障碍和躯体症状对SSRI类抗抑郁药物的反应不同，伴疼痛性躯体症状的患者对治疗的反应最小！Datafrom:GrecoT,etal.JGenInternMed.2004;19(8):813-818疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛65%

ARTIST研究显示(n=573)：

69%的抑郁患者伴有躯体症状

一项国际电话调查

(n=18,980)

43.4%的抑郁患者伴有慢性躯体疼痛

文献研究

14项研究的荟萃分析显示疼痛的平均发病率为65%

美国电话调查

(n=5,808)

65.6%的抑郁患者伴有疼痛Adaptedfrom:KellnerR,SheffieldBF.AmJPsychiatry.1973;130(1):102-105.疼痛性躯体症状在精神科患者中很常见躯体症状精神科患者的发生比例%疲倦,精力缺乏8540头痛6448头晕或虚脱6014部分躯体感觉虚弱5723肌肉痛,疼痛,风湿5327胃痛5120胸痛4614普通患者的发生比例%新转介的神经科门诊患者中

抑郁和疼痛的患病率WilliamsLS,etal.JNNP.2003;74:1587-1589.010203040506070仅有抑郁症仅有疼痛抑郁症伴疼痛%有症状(N=483)癫痫(24)认知功能(20)脑血管(37)行动障碍(53)其它(30)有症状**(61)头痛(101)疼痛综合征(40)神经病变/NM*(109)100*NM:神经肌肉痛**有症状：头昏，麻木正常人群，完全没有抑郁边缘抑郁轻度抑郁中度抑郁重度抑郁难治性抑郁FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530

疼痛性躯体症状与抑郁的严重程度疼痛的严重程度与抑郁的严重程度成正相关疼痛性躯体症状可预测患者的临床治愈时间是疼痛(而不是躯体症状)的程度，预示更长时间才能获得治愈1712.30510152025不伴疼痛伴疼痛临床治愈的中位时间周KarpJF,etal.JClinPsychiatry.2005;66:591-597.FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530.改善躯体疼痛，与更高的临床治愈率相关临床治愈的定义为

HAM-D17

总分

7VAS疼痛分数衡量疼痛性躯体症状的改善躯体疼痛改善≥50%（n=77）躯体疼痛改善<50%（n=49）临床治愈的患者%（9周研究）未满足的需求临床上需要疗效更强的双重作用药物以期达到更高的临床治愈率快速缓解症状有效治疗抑郁症相关的躯体症状(尤其疼痛性躯体症状)同时具有较好的安全性和耐受性小结随着抗抑郁诊断和治疗的进展：

治疗目标已经从有效提高到临床治愈 抑郁症诊治越来越关注抑郁的躯体症状(尤其是 疼痛性躯体症状) 由于SSRI类药物的起效时间、临床治愈率和对躯 体症状的疗效不够理想，因此药物的发展趋向于 疗效更强的双重作用药物概述抑郁症诊断和治疗的进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的临床研究度洛西汀的药代动力学新型双递质抗抑郁药的临床效益证据显示，新型双递质抗抑郁药有更强的临床疗效更可能帮助患者获得临床治愈起效更快对抑郁症伴随的疼痛性躯体症状有效理论上来说：平衡作用机制的SNRI可能更好地发挥两种神经递质的协同作用双重抑制5HT/NE转运体增加临床治愈的可能性NelsonJC,etal.Biol

Psychiatry2004;55:296-300.TheMADRSwasusedtodefineRemissionandResponse去甲丙咪嗪(n=12)氟西汀(n=14)去甲丙咪嗪+氟西汀(n=13)临床治愈：减分率≥75%有效：减分率

50-74%部分有效：减分率

25-49%无效：减分率≤25%5HT/NE参与中枢神经系统的痛觉管理

中枢神经系统处理着疼痛 信息并通过下行痛觉通路 控制疼痛反应

5-HT和NE是下行抑制通路 的主要调控神经递质，是 人体内源性止痛系统的一 部分因此，疼痛性躯体症状在抑郁症患者中非常多见5HT/NE协同作用更有效治疗糖尿病性神经痛MaxMB,etal.NEnglJMed1992;326:1250-1256.7461484101020304050607080患者比百分比阿米替林地昔帕明氟西汀安慰剂中度以上疼痛改善***p<.05vs.placebo度洛西汀，平衡高效的5HT/NE再摄取抑制剂SNRI被阻滞的NE再摄取转运体5-HTNE被阻滞的5HT再摄取转运体根据临床前研究：度洛西汀能平衡地抑制5-HT和NE再摄取度洛西汀与5HT/NT转运体有高度亲和力度洛西汀与其它神经递质没有显著亲和力度洛西汀体外抑制单胺再摄取的能力抑制放射性配体结合至人单胺再摄取转运体(Ki,nM)BymasterFP,etal.ExpertOpin.Investig.Drugs(2003)12(4)

氯咪帕明化合物西酞普兰文拉法辛296氟西汀9

度洛西汀NE/5-HT33913840702480240

NE7.50.28820.811.20.8

5-HT30

帕罗西汀40

0.133081361448舍曲林420

0.29度洛西汀平衡地增加5-HT和NE水平(动物数据)五羟色胺时间

(小时)-101234%5-HT基线水平0100200度洛西汀

*时间

(小时)-1012340100200300度洛西汀%NE基线水平*去甲肾上腺素空白对照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo300*p<0.013

indosescomparedtobaseline.空白对照度洛西汀

3.125mg/kgpo度洛西汀

6.25mg/kgpo度洛西汀

12.5mg/kgpo度洛西汀有效作用于临床前研究中的持续性疼痛总的舔爪时间(晚期)IyengarS,etal.JPharmacolExpTher2004;311:576-584.高剂量1101000255075100空白对照*******125*p<0.05

vs.vehicle度洛西汀文拉法辛米那普仑药物(mg/kg)%ofvehiclecontrol疼痛行为减少Administeredintraperitoneally,30min.

N=6-9度洛西汀的临床前研究数据总结与5-HT和NE再摄取转运体有高度亲和力；在体外与DA转运体有较弱的亲和力1,2度洛西汀与其它神经递质位点无显著亲和力：阿片类、肾上腺素能、组胺能、毒蕈碱、谷氨酸盐、GABA、Na,K,Ca通道2有效作用于各种临床前持续性疼痛模型3Wongetal.Neuropsychopharmacol1993;8:23-33 Bymasteretal.Neuropsychopharmacol2001;25(6):871-880Iyengaretal.JPharmExpTher2004;311:576-584 概述抑郁症诊断和治疗的进展度洛西汀的药理机制度洛西汀的临床研究度洛西汀的药代动力学度洛西汀的临床研究日剂量研究

6项随机双盲安慰剂对照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的疗效最终选择了度洛西汀60mg/d作为目标剂量疗效研究2项独立研究证实了度洛西汀60mg/d的临床疗效安全性研究上述安慰剂对照研究，研究剂量40-120mg为期一年的开放性研究，研究剂量80-120mg/d剂量研究：选择60mg/d作为目标治疗剂量Dataonfile,LillyResearchLaboratories度洛西汀40mgQD,60mgQD,80mgQD,120mgQD的临床治愈

效应指数40mgQD60mgQD80mgQD120mgQDEffectiveSizeforRemissionRate年龄≥18岁的门诊患者符合DSM-IV抑郁症诊断标准(非精神病性)HAMD17总分≥15*CGI

≥4

将HAM-D17入选分数设为15分，是为了尽量避免研究者人为抬高基线分数，以确保研究的精确性。但请注意所有患者仍然必须满足DSM-IV抑郁症诊断标准，同时CGI高于4分。疗效研究的主要入组标准*疗效研究的排除标准有轴I的其它精神障碍研究入选前1年，有焦虑症史有轴

II障碍，影响研究依从性在本次抑郁发作期间，经两个疗程正确的抗抑郁治疗但无效者，或难治性抑郁过去1年中有药物滥用或依赖史，或入选时毒品尿检阳性入组前6周内开始或停止心理治疗，或在研究过程中开始心理治疗治疗第2周开始，

度洛西汀即可显著改善抑郁症状BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.主要疗效指标：HAM-D17总分ImprovementP≤0.001

vs.安慰剂MMRM2项疗效研究的汇总数据MeanChangefromBaseline(HAMD17TotalScore)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)***************治疗第2周开始，

度洛西汀即可显著改善抑郁情绪BrannanSK,etal.JPsychRes2005;39:161-172.度洛西汀对抑郁情绪的影响(HAM-D17第1项)改善趋势*P≤0.05

vs.安慰剂MMRM2项疗效研究的汇总数据度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周HAM-D17

第1项抑郁情绪的平均变化******治疗第1周开始

度洛西汀即显著改善精神性焦虑HirschfeldRMA,etal.,DepressionandAnxiety2005;21:170-177.度洛西汀对精神性焦虑的疗效(HAM-D17第10项)改善趋势HAMD17

第10项

精神性焦虑的平均变化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60mgQD(n=244)安慰剂(n=251)*******p≤0.05vs.安慰剂MMRM2项研究的汇总数据

与安慰剂相比，度洛西汀在治疗第一周并不增加患者的精神性焦虑治疗第2周开始

度洛西汀即显著改善焦虑因子分AdaptedfromDetkeMJ,etal.JClinPsychiatry.2002;63(4):308-315度洛西汀对焦虑的疗效(HAM-D17第10-13,15,