皂苷防治心血管疾病研究进展

皂苷防治心血管疾病研究进展

中药肥皂的主要成分是肥皂和糖链。根据甾醇的结构，它可以分为两类：体枣籽醇（sterodio汗水）和特列丙烯酸酯（treopentiersolution）。皂苷在自然界中的分布极为广泛。许多常用中药如人参、黄芪、甘草、柴胡、麦冬、知母等都含有大量皂苷。早期皂苷的研究主要为皂苷元和极性较小的皂苷,到了20世纪80年代后随着分离技术和结构研究手段的飞速发展,又分离出许多新的甾体皂苷,尤其是极性较大、糖链较长的皂苷研究有了突破性的进展。正是由于皂苷化学的发展,促进了其生物活性的发展,特别是抑癌、降血糖、免疫调节、防治心血管疾病等作用日益引起了全世界的关注。本文就皂苷在防治心血管疾病方面的作用作一综述。1化学结构1.1哌体皂苷类型甾体皂苷的皂苷元基本骨架属于螺甾烷(spirostane)的衍生物,据不完全统计,已研究了近150种植物400多种天然甾体皂苷。依照甾体皂苷元F环的环合状态,可将其分为螺旋甾烷型甾体皂苷(spirostanolsaponin)和呋喃甾烷型甾体皂苷(furostanolsaponin)。张剑波等最近就综述列举了双糖链呋甾皂苷214个。1.2发酵剂、皂苷三萜类化合物结构类型很多,已发现达30余种类型,除了个别是无环三萜、二环三萜及三环三萜外,主要是四环三萜和五环三萜两大类。三萜皂苷已成为天然产物研究中最活跃和进展最快的领域。Mahato等综述了1990~1994年间新发现的几百种三萜化合物的结构和活性;Connolly等综述的1997年一年报道的新三萜类化合物就有300余种。2药理作用2.1地区合成化合物对血小板聚集的影响血小板聚集和血栓形成是缺血性心脑损伤的重要原因。关于血小板聚集的分子生物学机制,有报道认为,血小板聚集实质上是个Ca2+依赖的、纤维蛋白原的桥联过程,即在Ca2+存在的情况下,纤维蛋白原的两端各与一个血小板膜GPⅡ/Ⅲ复合物相连而实现。近年研究表明,除纤维蛋白原粘连血小板Ⅱb/Ⅲa外,Vwf粘连血小板膜GPⅠb,GPⅡb/Ⅲa在血小板聚集机制中也很重要。Zhang等对知母中知母皂苷Ⅰ(An-Ⅰ,1),Ⅰa(An-Ⅰa,2),B-Ⅰ(TB-Ⅰ,3),B-Ⅱ(TB-Ⅱ,4),B-Ⅲ(TB-Ⅲ,5),A-Ⅲ(TA-Ⅲ,6)共6种甾体皂苷进行了考察,结果显示,6个化合物均能抑制血小板聚集,其中A-Ⅲ的抑制活性最强。Kanama等报道,从知母根茎中分离得到的2种新的呋甾皂苷——知母皂苷E1(7)和E2(8)对人血小板聚集也有抑制作用,见图1。彭军鹏等对百合科葱属植物蒜(AlliumsativumL.)的鳞茎中分离得到的化合物研究中发现,大蒜总皂苷有抗血小板聚集的作用,其IC50为2.73mg·mL-1;而从对大蒜水溶性部分分离得到的新呋甾皂苷proto-iso-eruboside-B(Ⅰ),螺甾皂苷iso-eruboside-B(Ⅲ)和adenosine(Ⅴ)3种单体化合物对血液凝聚性的测试中表明,Ⅴ的IC50为0.19mg·mL-1,而Ⅰ和Ⅲ均没有抑制血小板聚集的作用。同时,蒺藜茎叶总皂苷也有显著的抗血小板聚集作用。乙酰胆碱(Ach)能使血管内皮细胞释放一种血管舒张物质,称为内皮舒张因子(endotheliumderivedrelaxoingfactor,EDRF),这是内皮细胞产生的又一种活性很强的物质,有舒张血管与抗血小板聚集作用,其主要是一氧化氮(NO)气体或含有NO的加合物。五加科植物人参(Panaxginseng)是一类很重要的作用于心血管系统的三萜皂苷。人参皂苷能保护血管免受自由基损伤,这可能是它激活血管内皮细胞NO合成酶(NOS)释放NO的结果,从而达到抗血小板聚集的目的。前列腺素I2(PGI2)及血管松弛因子主要由血管内皮合成,均具有扩张血管及抑制血小板聚集作用,对血小板聚集引起的血管痉挛具有保护作用。三七总皂苷可升高大鼠动脉壁PGI2的合成及降低血小板血栓素A2(TXA2),从而达到抑制血小板聚集的作用。2.2amashie检测大鼠体内的ch血脂主要包括胆固醇(Ch)、甘油三酯(TG)和磷脂(PL)等,Ch又包括胆固醇酯(CE)和游离胆固醇(FC),两者相加称为总胆固醇(TC)。Ch与动脉粥样硬化的关系特别密切,TC和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是导致动脉粥样硬化病变的主要脂质,所以长期以来研究TC和LDL-C的药物一直是降血脂药的重点。研究表明,pamaqueside(9)对仓鼠Ch的吸收有抑制作用,结构式见图2。苜蓿皂苷也显示出其对动物体内的降血脂作用。有人从滇产中药点花黄精(PolygonatumpunctatumRoyleNom.Nud.exKunth)中分离得到了两种甾体皂苷——dioscin和protodioscin,并分别用SD大鼠和ICR小鼠对其进行了研究,结果发现dioscin和protodioscin能降低大鼠和小鼠血清TC,升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,具有较好的降血脂作用。动物实验证明,天然的或合成的皂苷能够抑制胆固醇的吸收和降低血清中的胆固醇的含量。正是基于这一重要的药理作用可用于治疗高胆固醇血症,于是Harwood等将tiqueside对胆固醇的吸收和代谢作用做了评价。他们选用雄性叙利亚仓鼠作动物模型,连续2周摄入高胆固醇食物,用tiqueside以每天150mg·kg-1的剂量连续口服4d,结果显示其明显的降胆固醇作用。同样,Harris等分别对正常人和高脂血症的患者用tiqueside(10)做了研究,结果表明其可显著降低血清中LDL-C的含量,并抑制人胆固醇的吸收。tiqueside结构式见图3。2.3特定化合物对pde活性的影响环磷酸腺苷(cAMP)是由ATP在腺苷酸环化酶(AC)催化下转化而来的,它是一个重要的第二信使,在细胞内广泛存在,抑制钙依赖性的磷酸二酯酶(PDE)而使cAMP含量增加是脑血管、冠状动脉和外围血管扩张的一个重要机制,因此现已将测定某化合物对PDE是否有抑制作用作为寻找治疗心血管疾病药物的初筛实验。Nakamura等从Agapanthusinapertus中分离得到的系列甾体皂苷11,12,13,见图4,进行PDE的抑制活性的测定,它们的cAMP抑制活性比罂粟碱强,IC50为3.0×10-5mol·L-1。但是含鼠李糖基的11比不含鼠李糖基的12活性高出近22~64倍。蒺藜皂苷是从蒺藜科植物Tribulusterrestrisl地上全草提取精制而成的甾体化合物。药理实验表明其能使家兔中的环磷酸鸟苷(cGMP)和cAMP含量增加,可能是通过抑制钙依赖性的PDE,而cGMP和cAMP含量增加可导致血管舒张、血流量增加,改善周围循环和组织的代谢。Liu等发现人参总皂苷可通过抑制PDE使cAMP的含量增加。2.4肌耐瘪的能力心肌缺血的主要原因是氧供应不足,增加冠脉流量固然可调整氧的供应,降低心肌耗氧量亦能改善供求关系。据报道,人参皂苷Rb+R0可防止因心肌缺血引起的ATP突增而具有保护心肌的作用。人参总皂苷能显著减慢心率,使心脏负荷和耗氧量降低,同时还可增强心肌耐缺氧的能力,这些都是其抗心肌缺血的重要原因。金有豫等利用整体家兔心脏缺血再灌注损伤和离体大鼠工作心脏模型,从功能、生化指标观察知母皂苷D对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。结果显示,知母皂苷D能降低心肌缺血再灌注引起的心电图改变,抑制心肌缺血再灌注过程中血清肌酸激酶(CK)(P<0.01)及丙二醛(MDA)(P<0.01)含量的增高,减少心肌梗死范围(P<0.01)。表明皂苷对心肌缺血再灌注损伤还具有保护作用。张灼等应用大鼠离体工作心脏模型研究黄芪皂苷对心肌缺血再灌注损伤的影响,结果表明缺血再灌注组的主动脉压、左室收缩压、左室内压最大变化速率均显著下降(P<0.05),而左室舒张末期压、等容舒张期心室内压下降的时间常数(T值)显著增高(P<0.05),显示了黄芪皂苷对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。2.5对电生理特性的影响心率及心动节律的改变,心脏冲动形成和(或)冲动传导的异常称为心律失常。临床绝大多数的抗心律失常药物都是通过影响心肌电兴奋过程中不同时相的离子通道和离子流,使其电生理特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用。三七总皂苷及三七根中提取的三醇苷都有抗心律失常作用。陈修等给狗静脉注射人参总皂苷,观察其对狗心内点刺激所致室性心动过速阈值的影响,结果表明人参总皂苷能显著提高电致室性心动过速的阈值,说明其有抗心律失常作用。此外,从越南重楼中提取的呋喃甾烷型皂苷methylprotogracillin能明显提高小鼠心肌细胞的搏动频率,在0.02mg·mL-1浓度时即能提高70%以上。2.6慢钙通道率加快ca2+可逆转化作用钙通道阻滞剂是指在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子选择性通道进入细胞内、从而减少细胞内Ca2+浓度的药物。其作用环节是阻滞Ca2+的进入、而非拮抗Ca2+的作用。三七总皂苷1mg·mL-1降低异丙肾上腺素诱发心率加快的幅度,20min后其峰值下降30%,提高Ca2+可逆转化作用,表明三七总皂苷对慢钙通道有阻滞作用。人参二醇苷(panaxadiolsaponins,PDS)是三七根中提取的成分,它能非选择性地抑制多种来源的激动Ca2+所致的平滑肌的收缩,通过抑制胞外Ca2+内流和胞内Ca2+释放来阻止细胞内钙过度负荷,具有非选择性钙通道阻滞作用,而上述三七皂苷的这一作用正是与其所含的二醇苷有关。Jiang等向新生Wistar大鼠心室肌细胞培养基中加入大豆皂苷单体Ⅰ(14),A1(15),A2(16)各2μg·mL-1,呈现自发性搏动的群落数及心肌细胞动作电位各参数减小,Ca2+80μg·mL-1能使之逆转,显示有钙通道阻滞作用,见图5。3对小板聚集功能的影响近几年来作为总的甾体皂苷开发成新药的用于临床且疗效较好,特别是作为治疗心血管疾病的药物疗效显著。地奥心血康胶囊就是从黄山药(DioscoreapanthaicaPrainetBuckill)植物中提取的甾体皂苷精制而成的纯中药制剂。该药经药效学实验证明,其治疗冠心病的有效部分是8种甾体皂苷,含量在90%以上,其中3种呋甾皂苷含量较高,另外5种为薯蓣皂苷元的衍生苷。地奥心血康对冠心病心绞痛发作疗效显著,经713例临床观察6个月,总有效率为91.0%,心电图改善总有效率为53.5%。同时还发现,地奥心血康胶囊对血脂的作用和对二磷腺苷(ADP)与肾上腺素诱导的血小板聚集功能的影响。其中血胆固醇由治疗前(6.8±1.1)mmol·L-1降至治疗后(6.3±1.1)mmol·L-1,血甘油三酯由治疗前(2.4±0.8)mmol·L-1降至治疗后(1.9±0.7)mmol·L-1;ADP使聚集率由治疗前(68±15)%降至治疗后(60±15)%,肾上腺素使聚集率由治疗前(73±15)%降至治疗后(64±12)%,经t检验分析,差别均有非常显著的意义(P<0.01)。另外,地奥心血康胶囊还有减少心肌耗氧量、增加冠状动脉血流量,改善末梢微循环等作用,对减轻心肌损伤、保护心脏有明显效果。心脑舒通是以蒺藜总皂苷制成的胶囊剂,临床上主要用于治疗心脑血管系统的疾病。王博文等对蒺藜皂苷治疗冠心病心绞痛406例临床观察的结果表明,其缓解心绞痛症状有效的为334例,总有效率为82.3%,显著高于对照组(67.2%);改善心电图的总有效率为52.7%,而与对照组的总有效率35.8%相比也有显著性差异。这说明蒺藜皂苷具有扩张冠状动脉、改善心肌供血的作用,对治疗冠心病心绞痛有较好的疗效。杨学义等对心脑舒通的临床研究结果显示,心脑舒通不仅能改善心血管功能、改善甲皱微循环的流速与流态、改善血液流变学及脑缺血部位的血流量,而且还能解聚血小板的聚集,降低纤维蛋白原的含量。提示心脑舒通能提高心肌细胞清除氧自由基的能力,减少氧自由基在心肌细胞内的积累,从而达到抗氧化的目的,减轻心脑缺血、缺氧损伤的作用,而且心脑舒通还具有预防小动脉系统的血栓发生和发展的可能。高血压、冠心病心绞痛、心肌梗死、脑动脉硬化症、一过性脑缺血、脑血栓和脑梗死等均是慢性病,需要长期治疗,而心脑舒通则适合于长期防治心脑血管疾病的发生和发展。盾叶冠心宁为盾叶薯蓣(DioscoreazingiberensisC.H.Wright)根茎水溶性皂苷制剂,临床治疗冠心病、心绞痛效果较好,现已