第三章 药物效应动力学(六版-2007)

第三章药物效应动力学(pharmacodynamics，药效学)

药效学

(pharmacodynamics)Itisadescriptionofthepropertiesofdrug-receptorinteractions.

第一节药物的基本作用

一、药物作用与效应

1．药物作用(drugaction)

是指药物对机体的初始作用。

2．药理效应(pharmacologicaleffect)

是药物作用的结果，是机体反应的表现；其实质是机体生理、生化功能或形态发生的变化。

（1）基本类型

兴奋

(excitation，stimulation)，即原有功能的提高。抑制

(inhibition，

suppression)，即原有功能的降低。（2）药物作用的特异性(specificity)药物作用的特异性即是药物化学反应的专一性。

特异性是针对药物作用而言。

（3）选择性(selectivity)是指药理效应的专一性；它决定药物引起机体产生效应的范围；具有相对性。

选择性是针对药理效应而言。

（4）多数情况下，药理效应的选择性与药物作用的特异性之间有密切关系，但二者不一定平行。

3．注意

drugaction

pharmacologicaleffect.

二、治疗效果

(therapeuticefficacy)治疗效果，也称疗效(effect)或治疗作用(therapeuticaleffect)。它分为三类：

（1）对因治疗(etiologicaltreatment)

（2）对症治疗(symptomatictreatment)

（3）补充疗法(supplementtherapy)又称替补疗法(replacementtherapy).这一疗法不能去除原发病灶，它与对因治疗有一定的区别；但可部分起到对因治疗的作用。

三、不良反应

(adversereaction)

1．定义：凡与用药目的无关，并为病人带来不适、病痛或危害的反应，统称为药物的不良反应。

2．类型

（1）副作用

(sidereaction)

是指药物在治疗剂量时引起的，与治疗目的无关的作用，给病人带来轻微不适或痛苦，多为可恢复的功能性的变化。它是药物本身所固有的作用。

（2）毒性反应

(toxicreaction)

是指用药剂量或用药时间过长，药物在体内蓄积过多时发生的严重危害性反应。

inc.：急性(acutetoxicity)、慢性(chronictoxicity)、特殊毒性(specifictoxicities，如致癌、致畸、致突)。

（3）后遗效应(aftereffect，residualeffect)

（4）变态反应(allergicreaction)

（5）停药反应(withdrawalreaction)是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应(reboundreaction)。

（6）特异质反应(idiosyncrasy)

3．总结

（1）与药物作用相关的不良反应

A副作用；

B毒性反应；

C三致效应(致癌、致畸、致突变)；

D后遗效应；E继发效应。

（2）与药物作用无关的不良反应

A变态反应；B特异质反应。

（3）与连续用药相关的不良反应

A耐受性；B依赖性。

第二节药物剂量与效应关系

一、量效关系

(dose-effectrelationship)

二、量效曲线

(dose-effectcurve)用图形来表示量效关系，即为量效曲线。方法：纵轴表效应(E)；横轴表剂量(浓度)(D或C)或其对数。

三、药理效应的类型

1．量反应(gradedresponse)

效应随剂量增减而变化，效应的强弱呈连续性量的变化，以具体用药剂量或最大反应的百分率来表示。

2．质反应(quantalresponse)

药理效应不是随剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化。它以阳性或阴性、全或无方式表现。作图方式：（1）按药物浓度或剂量的区段出现阳性反应频率作图→常态分布曲线。（2）按剂量增加的累计阳性反应百分率→S型量效曲线。

四、有关参数及意义

1．效能(efficacy)和效价强度(potency)

efficacy→是药理效应的极限，就是最大效应

(maximaleffect，Emax)。

efficacy=Emax。

Potency→是指能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越小则强度越大；它用于性质相同的药物之间等效剂量的比较。

efficacy和potency反映药物的不同性质，在临床用药时可作选择药物和确定剂量的依据(即它们是比较药物作用强弱的参数)。

2．最小有效量(minimaleffectivedose)或最低有效浓度(minimaleffectiveconcentration)：亦称阈剂量或阈浓度

(thresholddoseorthresholdconcentration)；

它是药物作用的敏感点。

3．最大效应(maximaleffect，Emax)

药理效应的极限。

efficacy=Emax。

4．半最大效应浓度(concentrationfor50%ofmaximaleffect，EC50)是指能引起50%最大效应的浓度。5．半数有效量(medianeffectivedose,ED50)

6．半数致死量(medianlethaldose,LD50)

7．治疗指数(therapeuticindex，TI)

TI=LD50/ED50

8．可靠安全范围LD1/ED99或LD5—ED95

之间的距离来衡量药物的安全性。

9．个体差异(individualvariability,individualdifference)

图：药物的安全性指标：治疗指数及安全范围

A药的治疗指数比B药大A药与C药的治疗指数相等，但A药的安全范围较大C药的治疗指数比B药大，而安全范围无区别

○有效量的量效关系△中毒量的量效关系

●有效百分数减中毒百分数第三节药物与受体

一、受体(receptor)研究的历史

1878年，J.N.Langley发现了接受物质的存在，为受体学术的建立奠定了基础。1908年Ehrlich首先提出受体的概念。

二、受体的概念和特性

1．definition：thecomponentofacell(surfaceorintracellularly)thatinteractswithadrugandinitiatesthechainofbiochemicaleventsleadingtothedrug'sobservedeffects.

是指位于细胞表面或细胞内，对微量生物活性物质(内源性和外源性)有识别能力，并可与之特异性结合，触发后续的生理反应或药理效应的生物大分子。

2．特性(property)

（1）灵敏性

(sensitivity)或高效性(higheffectiveness)；

（2）特异性

(specificity)或立体特异性(stereo-specificity)；

（3）饱和性

(saturability)；

（4）可逆性

(reversibility)；

（5）多样性

(multiple-variation)；

（6）可调性

(modification)。

三、药物与受体的相互作用

1．经典的受体学说-占领学说

(occupationtheory)：核心内容即

药物效应与被占受体数目成正比。

2．受体药物反应动力学受体药物反应动力学基本公式：

E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/KD+[D]

当[D]>>KD时，[DR]/[RT]=100%，达最大效应，即[DR]max=[RT]当E=½Emax或[DR]/[RT]=½时，KD=[D]。

KD为平衡解离常数，当药物-受体结合等于50%时，KD=[D]，单位为摩尔；其意义是引起最大效应的一半时(即50%受体被占领)所需的药物剂量。KD表示药物与受体亲和力；KD越大，药物与受体亲和力越小，即二者成反比。

pD2为亲和力指数，是药物-受体复合物解离常数KD的负对数(-lgKD)，即

pD2=-lgKD；其值与亲和力成正比。

四、作用于受体的药物分类1．激动药(agonist)和部分激动药(partialagonist)agonist=affinity+intrinsicactivity(α≦1)。inc.fullagonist(α=1)；partialagonist(α<1)。2．拮抗药(antagonist)或阻断药(blockingdrug)：antagonistonlyhavingaffinity，withoutintrinsicactivity(α=0)。inc.competitiveantagonist,noncompetitiveantagonist。药物与受体的亲和力及其内在活性对量效曲线的影响

A图a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等

B图a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等（1）competitiveantagonist能与agonist竞争相同受体，其结合是可逆的。通过增加agonist的剂量与antagonist竞争结合部位，最终能使量效曲线的最大效应达到原来的高度。当competitive

antagonist的浓度逐渐增加时，agonist

量效曲线逐渐平行右移，但最大效应不变。

competitiveantagonist与受体的亲和力通常用拮抗参数(pA2)表示，pA2

值的大小反应竞争性拮抗药对相应激动药的拮抗程度。其含义为：当激动药与拮抗药