复方口服避孕药（COC）知识介绍

复方口服避孕药（COC）复方口服避孕药（COC）适宜人群：未生育女性3年内有生育计划的女性COC为女性提供了可靠方便的避孕选择宫内节育器COC杀精剂体外排精皮下埋植高效无创迅速可逆自主控制安全期避孕套阴道隔膜避孕针34问题结果COC有损健康74%长期服用COC会引起不孕40%使用太麻烦34%618名≤24岁流产女性程怡民等.人工流产女青年避孕知识、态度和行为的调查研究.中国计划生育学杂志,2007,10:610-611.流产女性对激素避孕方法存在偏见研究研究药物校正比尔指数Foidart等1优思明®0.0去氧孕烯150µg/炔雌醇30µg0.0Huber等2优思明®0.07去氧孕烯150µg/炔雌醇30µg0.281.Foidartetal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5:124–342Huberetal.EurJContraceptReprodHealthCare2000;5:25–343.WHO.Safeabortion:technicalandpolicyguidanceforhealthsystems.2003:p103.4.Ipas:BestPracticesinMedicationAbortion.2007.5.WHO.Post-abortionfamilyplanning:apracticalguideforprogrammemanagers.1997:p21<正确使用避孕效果接近100%>WHO指南建议<便于流产后立即落实>COC适合流产后立即避孕使用COC保护女性生育功能

减少流产后宫腔粘连1所含炔雌醇可促进子宫内膜早期修复2

长期使用可减少盆腔炎发生与不避孕者相比，RR＝0.5(0.4-0.6)3据估计，美国每年因服用COC减少5万例初发盆腔炎3长期使用可减少子宫内膜异位症发生正在服用COC女性发生子宫内膜异位症的风险低于从未服用者4

服用COC超过24个月可显著减少子宫内膜异位症囊肿发生

5预防异位妊娠6不避孕女性异位妊娠发生率：2.6/1000妇女年服用COC女性异位妊娠发生率：0.005/1000妇女年1.林霞等..中国医药导报，2011,8(17):185-186.2范光升.中华医学杂志,2012,92(1):3-4.3.RobinGL,etal.AmJObstetGynecol,1982,144.4.Templeman,C.,etal.Fertil.Steril.2008,90:4155.Westhoff,c.etal.Am.J.Epidemiol.2000,152:2426.阮祥燕等.复方口服避孕药与盆腔炎和异位妊娠.实用妇产科杂志.2004,20(6):326.67其他不含屈螺酮COC（n=37935）优思明（n=3982）累积无妊娠比例服用时间（月）DingerJ,MinhTD,ButtmannN,etal.EffectivenessoforalcontraceptivepillsinalargeU.S.cohortcomparingprogestogenandregimen.ObstetGynecol2011;117:33–40“COC的有效性在很大程度上取决于依从性”基于美国大型上市后INAS-OC研究新型COC可提高使用依从性

现实生活使用研究：优思明®长期使用有效性更高1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150µg雌激素)。1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。复方口服避孕药（COC）诞生GregoryPincus被认为是“避孕药之父”，20世纪50年代末首次用雌孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠。81993年，口服避孕药被英国《经济学家》杂志评为现代7大奇迹之一“赋予女性自主选择生活的权利，是女性独立自主的里程碑”“激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素/疫苗一样挽救了无数生命！”COC对女性生活的影响TheEconomist,1993.910ENOVID孕激素种类去甲睾酮左炔诺孕酮孕二烯酮去氧孕烯甲基炔诺酮螺甾内酯孕烷雌激素剂量30

µg

EE15

µg

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EE组方21

days25

days长周期24

daysCOC发展出多样选择中国育龄女性COC普及率远低于发达国家数据来源：UnitedNations,DepartmentofEconomicandSocialAffairs,PopulationDivision(2011)12低估有效？误解安全？不知获益？人们对COC的常见误区13非常有效——近100%避孕效果安全，久经验证已有50年临床使用经验和研究证据迅速可逆:停药第一周期即有70%女性恢复排卵停药3个月内90%恢复排卵广泛的非避孕健康益处曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2004:2769COC是迄今研究最系统、使用最广泛的药物之一14抑制LH-抑制排卵抑制子宫内膜增厚宫颈粘液孕激素（主）雌激素（辅）抑制FSH-协同抑制排卵减少突破出血（-）（-）（-）（-）（-）COC生理作用机制15有效安全受益健康育龄女性长期使用的“药”COC:健康育龄女性长期使用的“药”1651015202530正确使用常规使用OC避孕套阴道隔膜体外排精杀精剂安全期WHO:Medicalcriteriaforcontraceptiveuse.4thEdition,2009.COC避孕效果非常可靠，优于其它短效方法0.3COC正确使用避孕效果接近100%第一年避孕失败率%有效安全受益健康育龄女性长期使用的“药”1718全部意外事故1/2900交通事故1/5000飞机失事1/25000雷击1/200万年龄<35岁、不吸烟的OC使用者1/166.7万年龄>35岁、吸烟的OC使用者1/57800妊娠1/8700TrussellJ.inHatcherRAetal.ContraceptiveTechnology19thEdition.NewYork,NY:ArdentMedia,2007,p36发生意外的概率：总体健康风险低

对于健康且不吸烟的女性，服用COC的健康风险极低19COC会引发癌症COC可减少卵巢癌和子宫内膜癌发生1COC很不安全对于健康、不吸烟的女性，COC并不增加心脏病或卒中的风险2。VTE风险罕见，且低于妊娠/分娩时的风险。COC影响生育COC不影响生育，停药即可妊娠1COC不能长期服用长期服用COC能获得更多健康益处11.WHO:HandbookforFPProviders.2007.2.WHOTechnicalReportSeries,No.877,1998:24.澄清传言与真相月经初潮至40岁前不吸烟BMI指数正常非糖尿病血压正常服用复方口服避孕药没有任何限制WHO:Medicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.Fourthedition,2009无使用禁忌症WHO指南：

排除“危险”因素，使用COC没有限制21COC与VTE已公认的结论：低剂量COC发生VTE属罕见范畴（1/1000-1/10000）低剂量COC发生VTE风险低于妊娠和分娩期间的风险VTE/10,000妇女年未妊娠,非OC使用者OC使用者妊娠、产后妇女051015202530354045506倍

2倍

罕见4-5/100009-10/1000020-30/10000女性不同时期的相对VTE风险23发生率使用时长（月）服用时间越长，风险越低“COC并不天生意味着风险，而是个别女性存在高风险。我们只要识别出不适合COC的女性，就能让COC更好地为适合的女性服务”PaulBrenner,M.D.Professor,OB-GYNUSA控制风险的关键——识别“高危女性”吸烟（尤其是年龄>35岁）VTE家族史及个人史肥胖（年龄>35岁且BMI>30时应慎用）同时伴有其它VTE危险因素甄别危险因素，风险可控2425COC对生育的影响WHO：COC不影响生育。因此停用COC后，妇女生育力的很快恢复，会像使用非激素方法的妇女一样很快怀孕。因此停用COC后可以立即妊娠，无须等待WHO：既往高水平证据已表明COC不会引起胎儿出生缺陷，如果妇女在服用COC期间妊娠或在妊娠后偶然服用了COC，也不会损害胎儿的健康。长期安全性

有益风险极低无影响癌症

卵巢，内膜，宫颈，乳腺心血管

心梗，卒中，VTE生育与出生缺陷有效安全受益健康育龄女性长期使用的“药”27可靠避孕月经症状临床益处非意愿妊娠异位妊娠人工流产妊娠相关死亡周期控制痛经功血经前期综合征子宫内膜异位症多囊卵巢综合征痤疮COC对女性生殖健康具有众多保护作用避孕获益额外获益1,2疾病风险卵巢癌子宫内膜癌盆腔炎卵巢良性囊肿缺铁性贫血1.曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2004:2769.2.韩字妍.现代口服避孕药除避孕外的妇科临床应用.实用妇产科杂志.2009,25(2):71.28长期服用COC可降低盆腔炎发生风险1.RobinGL,etal.Oralcontraceptiveandpelvicinflammatorydisease.AmJObstetGynecol,1982,44,30-635.2.韩丽晖等.我国妇女生殖健康现状.中国妇幼保健,2009,24:3896－3898.3.阮祥燕等.复方口服避孕药与盆腔炎和异位妊娠.实用妇产科杂志，2004,20（6）326－327与未避孕女性相比，COC使用者的盆腔炎风险显著降低RR=0.5(0.4-0.6)1COC可使输卵管炎发病率下降50-80%2服用COC超过1年者，初发盆腔炎的危险只有无避孕者的1/33美国因服用COC每年可减少5万例盆腔炎的初发12930Westhoff,c.ETAL.Oralcontraceptiveandbenignovariantumors.Am.J.Epidemiol.2000,152:242Templeman,C.,etal.AdenomyosisandendometriosisintheCaliforniaTeachersStudy.Fertil.Steril.2008,90:415长期服用COC可降低子宫内膜异位症发生风险众多研究显示，长期服用COC可减少子宫内膜异位症发生：Westhoff等(2000年)病例-对照研究:748名患有包括内异症囊肿在内的妇科良性肿瘤的女性<结果>服用COC超过24个月可显著减少子宫内膜异位症囊肿发生(服用25-60个月OR=0.25；服用>60个月OR=0.15)Templeman等（2008年）前瞻性队列研究：229名子宫内膜异位症女性与43493名健康女性比较<结果>正在服用COC女性发生子宫内膜异位症的风险低于从未服用者（OR=0.41，0.21-0.78）31InternationalCollaborationofEpidemiologicalStudiesofovariancancer.Ovariancancerandoralcontraceptives:collaborativereanalysisofdatafrom45epidemiologicalstudiesincluding23,257womenwithovariancancerand87,303controls.Lancet2008,371:303.从未使用者服用年限相对风险(95%CI).1.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1005101520COC使用者COC问世50年来，全球已预防20万例卵巢癌发生和10万例相关死亡未来数十年内，每年可至少预防3万例卵巢癌发生服用COC时间越长

患卵巢癌和子宫内膜癌风险越低卵巢癌服用5年风险降低20％服用15年风险降低50%体重增加、水潴留症状和痤疮加重是以往COC常见副作用点滴出血体重增加经期延长经量增多突破出血恶心情绪改变乳房胀痛水肿毛发生长痤疮加重痛经加重MichaelJ.Rosenberg,etal.FamilyPlanningPerspectives,1998,30(2):89–92,104.致电返诊因副作用而咨询的妇女比例32炔雌醇的不利作用19-去甲睾酮来源孕激素的不利作用水钠潴留作用雄激素样作用体重增加血压上升水潴留症状引发痤疮/皮脂溢不利于脂蛋白代谢以往配方的不利作用，推动新的研发需求33(Switchers,n=7,694)副作用小和控制体重是换用优思明®的主要原因由于其他药物的副作用Schultz-ZehdenandBoschitsch.TreatEndocrinol2006;5(4)251–6由于其他药物体重增加能够得到皮肤及头发的好处避孕需求希望得到更高效的避孕方法健康考虑其他的药物不能够耐受调整月经周期由于朋友的推荐其他原因不知道34成分:炔雌醇(EE)30µg屈螺酮(DRSP)3mg服用方法：每天1片连续21天，停药7天屈螺酮炔雌醇含有屈螺酮的COC更安全，更受益3536屈螺酮来源于革新性的17α-螺甾内酯（以往合成孕激素多来源19-去甲睾酮）

合成孕激素19-去甲睾酮衍生物炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮17α-螺甾内酯屈螺酮孕酮衍生物醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮“新”来源孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性抗盐皮质激素活性糖皮质激素活性孕酮+–(+)+–屈螺酮+–++–去氧孕烯+(+)–––孕二烯酮+(+)–(+)–左炔诺孕酮+(+)–––醋酸环丙孕酮+–+–(+)+有治疗活性(+)治疗剂量下无活性–无活性KrattenmacherR.Drospirenone:pharmacologyandpharmacokineticsofauniqueprogestogen.Contraception,2000;62:29-38.“新”活性孕激素活性抗盐皮质激素活性抗雄激素活性

与19-去甲睾酮衍生物相比

屈螺酮药理学特性更接近人体天然孕酮醛固酮血管紧张素I+雌激素血管紧张素原肾素水钠潴留血管紧张素II1增加血容量2易感者血压上升3水钠潴留(水肿/体重增加/乳房胀痛)OelkersW.MolCellEndocrinol.2004;217:255.PittB,etal.NEnglJMed.1999;341:709.肾上腺屈螺酮XXX“新”机制屈螺酮与肾脏醛固酮受体结合对抗雌激素诱导的ＲＡＡＳ系统水钠潴留作用

38阻断雄激素受体结合形式睾酮结合形式睾酮“新”机制屈螺酮直接竞争结合雄激素受体不与SHBG结合不阻断SHBG与雄激素结合抑制卵巢生成雄激素活性约为同剂量CPA30%KrattenmacherR.Drospirenone:pharmacologyandpharmacokineticsofauniqueprogestogen.Contraception,2000;62:29-38.控制水潴留引起的体重增加缓解水潴留相关症状减轻痤疮和皮脂溢对血压有积极作用对血脂代谢有利“新”获益40卵泡期黄体期服用优思明第3周期服用优思明第6周期卵泡期黄体期服用优思明第3周期服用优思明第6周期体内总液量(L)细胞外液量(L)38名健康女性服用优思明第3周期和第6周期体内总液量与细胞外液量均显著低于服用前黄体期(P<0.05)优思明®可显著降低女性液体潴留量FrancaFruzzettia.Contraception.2007,75(3):199-203.41*NHANESIII

Foidartetal.EurJContraceptReprodHealthCare.2000:5:124-134.N=887*与去氧孕烯炔雌醇片相比优思明®可有效控制水潴留引起的体重增加一个开放、多中心的研究评估了优思明对经前期症状的改善情况，该研究共纳入336名调查对象，研究时间了超过6个周期(28天/周期)，结果显示优思明可显著改善月经前期女性水潴留的相关症状。D.Apter，etal.TheEuropeanJournalofContraceptionandReproductiveHealthCare2003;8:37–51显著改善水潴留相关躯体症状发生率(%)80706050403020100腹胀四肢肿胀*p<0.001基线第6周期乳房胀痛**4344WillemA.vanVloten,etal.Cutis.2002;69:2-15.优思明®可有效减轻痤疮多中心随机-双盲研究：比较优思明和醋酸环丙孕酮炔雌醇片

对轻中度痤疮的改善作用(N=106)点滴出血体重增加经期延长经量增多突破出血恶心情绪改变乳房胀痛水肿毛发生长痤疮加重痛经加重MichaelJ.Rosenberg,etal.FamilyPlanningPerspectives,1998,30(2):89–92,104.致电返诊因副作用而咨询的妇女比例XXX45全球首个含有屈螺酮的COC更安全、更受益控制水潴留引起的体重增加减轻水潴留症状减轻痤疮更接近人体天然孕酮的药理学特性抗盐皮质激素活性抗雄激素活性对血压有积极作用对血脂代谢有利46超过95%使用者对优思明®满意Schultz-ZehdenandBoschitsch.TreatEndocrinol2006;5(4)251–6所有使用者换用者新用者非常满意不太满意比较满意很不满意未回答欧洲10947名优思明使用者调查结果47规格：21片/盒，每片成分一样采用拜耳首创的日历式包装服用方便流产后服用方法活性药片21天停药间隔7天流产当日开始服用48使用COC3个月后的随访，对妇女健康有好处：-回答问题-解决困难-核查使用是否正确提供更多的药量——如果可能，提供一年的使用量（13个包装）。预约妇女用完这些药品之前复诊再次领取。建议每年随访一次WHO:HandbookforFPProviders.2007WHO对随访的建议：3个月续用率亚组总计OC使用者贴片使用者初诊时获得<3个周期处方31.9%29.7%33.8%初诊时获得≥3个周期处方47.8%49.0%43.5%P值p<.0001p=.005p=.16NelsonAL,etal.AmJObstetGynecol.2007;196(6):599.e1-5比较668名复方激素避孕方法使用者的3个月续用率初次处方3个周期以上COC续用率更佳增加术后出血吗？干扰药流不全的诊断吗？

常见的顾虑与误解人流术后即刻服用COC减少术后出血量、出血时间及月经异常发生率1.张丹等人工流产术后使用短效口服避孕药的价值中华妇幼临床医学杂志2008,4（5）2.杨清等人工流产后短效口服避孕药的应用实用妇产科杂志2007,23(7)P<0.05P<0.05P<0.0552COC组n＝50安慰剂组n＝50药物流产立即服用COC不影响流产结局不延长阴道出血时间和出血量TangOS,etal.HumReprod,2002,17:99.5354例如点滴出血、头晕、恶心、乳房胀痛等常见于服药最初3个月暂时的对身体无伤害坚持服用会逐渐消失，不应草率停用常见不良反应的解释非常有效有效性在很大程度上取决于使用者依从性提前就可能出现的情况向患者作出说明至少在初始服用3个周期后复诊一次非常安全甄别危险因素，向患者作出解释(VTE)阐明多数不良反应是短暂而轻微的HatcherRAetal.ContraceptiveTechnology,19thedition.NewYork:ArdentMedia,2007.RosenbergMJ,WaughMS.AmJObstetGynecol1998;179:577–82.COC咨询要点与技巧:

强调有效性与安全性全面而准确地传达COC非避孕益处，是咨询成功的基本要求2000年ACOG一项调研显示：仅有42％受访女性知道COC具有非避孕益处中国女性的知晓率更低ThePillat40:Womensayit'ssafer,hasextrabenefitsbutnotcoveredbyinsurance.ACOGNewsRelease,May2,2000.Availableat/from_home/publications/press_releases/nr05-02-00-1.cfmCOC咨询要点与技巧：

强调非避孕健康益处世界卫生组织(WHO)第1部计划生育基石性技术指南DepartmentofReproductiveHealth,WorldHealthOrganization.Medicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.Fourthedition,2009《避孕方法选用的医学标准》58DepartmentofReproductiveHealth,WorldHealthOrganization.Medicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.Fourthedition,2009WHO关于低剂量COC的使用分级1级为使用这种避孕方法没有任何限制2级为使用这种避孕方法的益处常常超过理论上或被证实的风险3级为使用这种避孕方法理论上或已证实的风险大于避孕方法的益处4级为使用这种避孕方法存在不可接受的健康风险59人群特征描述COC推荐级别说明/证据年龄月经初潮至40岁前1级曾经使用过COCs的绝经后妇女与从未使用者具有相似的骨密度≥40岁2级产次未产妇1级——经产妇1级产后母乳喂养，产后≥6个月2级通过乳汁暴露于复方避孕药的婴儿并未显示出外源性雌激素所引起的不良健康后果或表现；然而，并未进行充足的研究，以确定是否存在严重的或难以察觉的远期影响未哺乳妇女，产后≥21天1级流产后早孕期1级与使用安慰剂、IUD、非激素类避孕方法，或延迟开始使用COC的妇女相比，早孕期药物流产或手术流产后立即开始服用COCs的妇女并未出现更多的不良反应或不良阴道出血，或凝血参数的显著的临床改变中孕期1级感染性流产后即时1级DepartmentofReproductiveHealth,WorldHealthOrganization.Medicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.Fourthedition,2009口服避孕药适用人群(1)60人群特征描述COC推荐级别说明/证据妇科疾病史宫外孕史1级——盆腔手术史1级吸烟年龄＜35岁2级吸烟的COC使用者与不吸烟者相比，心血管疾病，尤其是心肌缺血的危险性增加研究还表明，心肌缺血的风险随着每天吸烟的数量的增多而增加年龄≥35岁吸烟＜15支/天3级吸烟≥15支/天4级肥胖BMI≥30kg/m22级有限的证据表明，使用COCs的肥胖妇女与未使用者相比，并不存在较高的急性心肌缺血或中风的危险有限证据提示，COC的避孕效果与体重或BMI之间不持续相关初潮至＜18岁，且BMI≥30kg/m22级口服避孕药适用人群(2)61人群特征描述COC推荐级别说明/证据DVT/PEDVT/PE家族史(一级亲属)2级DVT:深部静脉血栓PE:肺栓塞DVT/PE家族史(一级亲属)：某些增加DT/PE的危险的情况是可遗传的经历大手术，无长期不能活动问题2级经历小手术，无长期不能活动问题1级表浅静脉血栓形成静脉曲张1级静脉曲张：静脉曲张不是DVT/PE的危险因素表浅血栓静脉炎2级心脏瓣膜病无伴发症2级在患有心脏瓣膜病的妇女中，复方激素避孕药的使用可能会进一步增加动脉血栓的风险患有复杂的心脏瓣膜病的妇女的风险更大风湿性疾病系统性红斑狼疮(除抗磷脂抗体阳性)2级抗磷脂抗体与动脉和静脉血栓风险的增高有关神经系统疾病头痛(非偏头痛)1/2级——癫痫1级当选用COC时，应当使用含有最小剂量为30μg炔雌醇的剂型口服避孕药适用人群(3)62人群特征描述COC推荐级别说明/证据抑郁性疾病抑郁性疾病1级服用COC的抑郁症妇女，与其基线水平相比或与未服用COC的抑郁症者相比，抑郁的症状不加重生殖道感染和异常阴道出血模式1级不规则的月经出血模式在健康妇女中常见，包括(1)不规则，但无大量出血;(2)大量或长时间出血(规则或不规则出血)不明原因的阴道出血(确诊之前)2级如果怀疑妊娠或有潜在的病理情况(如盆腔恶性肿瘤)，必须先明确诊断，再确定分级子宫内膜异位症1级有研究显示，子宫内膜异位症妇女未主诉与COC使用相关的病情加重或不良事件发生良性卵巢肿瘤(包括囊肿)1级——严重痛经1级服用COC的痛经妇女与未服用者相比，不良反应的风险不增加有些COC服用者疼痛减轻且出血量减少妊娠滋养细胞疾病1级对有关葡萄胎妊娠流产的证据平衡后发现，COC的使用者与未使用者相比，葡萄胎后滋养叶细胞疾病的风险不增加，并且，某些COC使用者的HCG水平恢复的更为迅速宫颈外翻1级——口服避孕药适用人群(4)63人群特征描述COC推荐级别说明/证据生殖道感染和异常宫颈上皮内瘤变(CIN)2级存在持续的人乳头瘤病毒(HPV)感染的妇女，长期(≥5年)服用COC可能增加宫颈原位癌和浸润癌的风险宫颈癌(等待治疗)2级乳腺疾病(良性乳腺疾病和乳腺癌家族史)1级目前的证据并未提