生物制品学课件

生物制品学的奠基者据记载，宋真宗时期就接种“人痘”预防天花。英国医生Jenner在1796年首创接种牛痘预防天花。第一页第二页，共84页。巴斯德(1822-1895年)Pasteur（法）微生物学、免疫学创始人1870年,巴斯德和柯赫系统地用弱毒疫菌接种,预防羊炭疽病，鸡霍乱，狂犬病等传染病。第二页第三页，共84页。疾病与环境2006年6月16日|日内瓦--世界卫生组织（世卫组织）发表的一份报告中证明，多达24%的全球疾病是由可避免的环境暴露（接触）造成的。报告进一步估计，5岁以下儿童中33%以上的疾病是由环境暴露造成的。预防环境风险仅在儿童中就可每年拯救多达400万人的生命，大多数在发展中国家。第三页第四页，共84页。报告通过“健康环境预防疾病——对疾病的环境负担的估计”，通过注重于疾病的环境原因和各种疾病如何受环境因素的影响，在理解环境与健康之间相互影响方面提出了新的见解。该估计反映，由于更好的环境管理，每年可实际避免多少死亡、疾病和残疾。

第四页第五页，共84页。2009年3月20日，我国环境保护部政府信息公开工作2008年度报告（2009年第16号）。公众通过环境保护部政府网站（）可查阅环境保护部主动公开的政府信息。

第五页第六页，共84页。禽流感H5N1第六页第七页，共84页。甲型H1N1流感第七页第八页，共84页。病毒不断发生变异第八页第九页，共84页。人畜共患风险加剧第九页第十页，共84页。美国疾控中心和英国生物制品检定所生产甲型H1N1流感病毒的疫苗株我相信世上每一个人都有义务去维护人类的尊严

----李嘉诚第十页第十一页，共84页。我国对生物制品的研制迄今已有80年历史，随着现代生物技术的发展，为生物制品行业打开了新的发展空间，成为了高科技行业。我国生物制品制造业始于1919年，在北京成立了我国第一所生物制品生产、研究机构--中央防疫处（北京生物制品研究所、天坛生物600161前身），迄今已有80年的历史。80年代后我国生物制品进入高速发展期。生物制品企业、产品种类、剂型快速增加，由预防性制品为主（产品60个以上），发展至诊断性制品（200多个）、治疗、保健性制品（40多个）。产品的质量达到WHO（世界卫生组织）规程的要求。要求生物制品企业率先达到GMP认证，尤其是血液制品生产企业。第十一页第十二页，共84页。1989年国家成立"中国生物制品标准化委员会"，分设五个分委会：病毒制品、细菌制品、血液制品、生物工程产品和诊断试剂，专门制定和修订中国生物制品标准（规程）。

GMP是英文GoodManufacturingPractice的缩写，中文的意思是“药品生产质量管理规范”，是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生

安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范，帮助企业改善卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题并加以改善。

第十二页第十三页，共84页。*北京生物制品研究所

*长春生物制品研究所

*成都生物制品研究所

*兰州生物制品研究所

*上海生物制品研究所

*武汉生物制品研究所

*北京国生医药开发中心

*新型疫苗国家工程研究中心

中国生物技术集团公司成立于1989年，2008年中生集团实现营业收入49亿元，资产总额超过76亿元，净资产38亿元，净资产收益率（不含少数股东权益）达到26.19％。全年产销疫苗6.2亿剂次，是中国最大的疫苗和血制品生产供应商，是国家级"创新型企业"，是集科研开发、生产、经营为一体的全国最大的生物技术企业集团。

第十三页第十四页，共84页。我国生物制品重点科研机构*北京生物制品研究所

*上海生物制品研究所*北京国生医药开发中心

*新型疫苗国家工程研究中心（2009）*兰州生物制品研究所

*长春生物制品研究所

*武汉生物制品研究所*成都生物制品研究所

第十四页第十五页，共84页。100家重点企业名称1.

升华集团控股有限公司

2.

山东山松生物工程集团有限公司

3.

诺维信（中国）生物技术有限公司

4.

宝鸡阜丰生物科技有限公司

5.

山东正大福瑞达制药有限公司

6.

上海生物制品研究所

7.

辽宁诺康生物制药有限责任公司

8.

广西北生药业股份有限公司

9.

华兰生物工程股份有限公司

10.

上海葛兰素史克生物制品有限公司

11.

艾康生物技术（杭州）有限公司

12.

兰州生物制品研究所

13.

红桃开集团股份有限公司

14.

北京天坛生物制品股份有限公司

15.

深圳安万特巴斯德生物制品有限公司

16.

山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司

17.

上海莱士血制品有限公司

18.

扬州市三药制药有限公司

19.

成都蓉生药业有限责任公司

20.

浙江省长兴县中山化工有限公司

21.

四川远大蜀阳药业有限公司

22.

湖北新生源生物工程股份有限公司

23.

烟台东诚生化有限公司

24.

巩义市惠康生物工程有限公司

25.

湘北威尔曼制药有限公司

26.

宁波绿之健药业有限公司

27.

莱阳方舟生物制品有限公司

28.

长春生物制品研究所

29.

珍奥集团股份有限公司

30.

山东天顺药业股份有限公司

31.

中国生物技术集团公司武汉生物制品研究所

32.

北京康辰医药经营有限公司

33.

苏州市宏达集团有限公司

34.

溧阳市维多生物工程有限公司

35.

上海新兴医药股份有限公司

36.

徐州万邦生化制药有限公司

37.

苏州工业园区赛康德万马化工有限公司

38.

常州千红生化制药有限公司

39.

哈尔滨三乐源生物工程集团公司

40.

广东天普生化医药股份有限公司

41.

深圳市海普瑞药业有限公司

42.

威海环宇生物技术有限公司

43.

成都生物制品研究所

44.

湖州数康生物科技有限公司

45.

浙江省长兴第一化工有限公司

46.

南通双林生物制品有限公司

47.

南京康海药业有限公司

48.

句容华宏新技有限公司

49.

长春金赛药业有限责任公司

50.

麒麟鲲鹏(中国)生物药业有限公司

51.

许昌元化生物科技有限公司

52.

沂南县天成生物原料有限公司

53.

深圳康泰生物制品股份有限公司

54.

深圳市卫武光明生物制品有限公司

55.

中山大学达安基因股份有限公司

56.

深圳科兴生物工程有限公司

57.

淮安汇康生物化学有限公司

58.

原子高科股份有限公司

59.

长春长生生物科技股份有限公司

60.

长春生物制品研究所有限公司

第十五页第十六页，共84页。61.

烟台康得生化制品有限公司

62.

湖南金农生物资源股份有限公司

63.

安徽安科生物工程（集团）股份有限公司

64.

桂林莱茵生物科技股份有限公司

65.

北京双鹭药业股份有限公司

66.

玉环县海洋生物化学有限公司

67.

长春海外制药集团有限公司

68.

广东佰易药业有限公司

69.

山东凯赛里能生物高科技有限公司

70.

烟台合普生物制品有限公司

71.

大连雪奥生物工程医药技术有限公司

72.

浙江天益食品添加剂有限公司

73.

金花企业(集团)股份有限公司

74.

金华立信医药化工有限公司

75.

武大弘元股份有限公司

76.

沈阳三生制药股份有限公司

77.

台州市丰润生物化学有限公司

78.

辽宁生物技术公司（沈阳）

79.

中元绿色生物工程有限公司

80.

盈福生物制药(枣庄)有限公司

81.

济南海大生生工程有限公司

82.

上海实业科华生物技术有限公司

83.

湖南景达生物工程有限公司

84.

烟台阿波罗生物科技有限公司

85.

青岛海汇生物化学制药有限公司

86.

青岛凯源祥化工有限公司

87.

嘉兴恒杰生物工程有限公司

88.

山东米歇尔生物制品有限公司

89.

济南三源生物制品有限公司

90.

烟台恒源生物工程有限公司

91.

浙江澳兴生物科技有限公司

92.

长沙拜特生物医药有限公司

93.

北京万泰生物药业有限公司

94.

天津华立达生物工程有限公司

95.

宝生物工程（大连）有限公司

96.

江西博雅生物制药股份有限公司

97.

烟台新利生化制品有限公司

98.

新乡拓新生化有限公司

99.

浙江伊利康生物技术有限公司

100.

西安迪塞生物药业有限责任公司

第十六页第十七页，共84页。第十七页第十八页，共84页。第十八页第十九页，共84页。植物生物制品

淋巴细胞激活剂服用1mg植物血凝素相当于服用30mg的聚肌胞和直接服用300mg干扰素第十九页第二十页，共84页。第二十页第二十一页，共84页。第二十一页第二十二页，共84页。第二十二页第二十三页，共84页。保健品第二十三页第二十四页，共84页。

生物制品学目录(catalogue)第一章绪论（Introduction）第二章生物制品的分类（Classificationofbiopreparates）第三章生物制品制造的基本技术(Essentialtechnologyofpreparationofbiopreparate)第四章减毒（活）疫苗的制造（ProductionofAttenuationvaccine）第五章灭活疫苗的制造(Productionofinactivatedvaccine)第二十四页第二十五页，共84页。第六章生物制品厂建设与设施第七章常见预防生物制品制造第八章免疫球蛋白与抗血清的制造第九章诊断试剂的制造第二十五页第二十六页，共84页。第一章绪论

ChapterⅠIntroduction

第一节生物制品学概述(SectionⅠsummaryofBiologics

)一、概念(conception)（一）概念：生物制品和生物制品学

生物制品（Biopreparate）：Biologicalproducts泛指采用现代生物技术手段来人为的创造一些条件，借用某些微生物、植物或动物体来生产某些初级或次级代谢产物或利用生物体的某一组成部分，制成作为诊断（diagnosis）或治疗（cure）或预防疾病（precaution）的医药用品，统称为生物制品。

第二十六页第二十七页，共84页。随着现代生物技术的发展和渗透，生物制品的概念扩大为：应用普通的、或以生物工程技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备而成的生物活性制剂。

广义的生物制品还包括一些保健用品，例如微生态制剂（双歧杆菌、三株口服液、五株口服液、昂利一号、太太口服液、酪酸梭菌活菌片、整肠生、畜禽益生素、饲料添加剂等）。生物制品不同于一般医用药品，它是通过刺激机体免疫系统,产生免疫物质（如抗体）才发挥其功效,在体内出现体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫。

专门用于动物免疫预防、诊断和治疗的生物制剂称为兽医生物制品（veterinarybioproducts）。第二十七页第二十八页，共84页。生物制品学（Biopreparatics）：系指研究各类生物制品的来源、结构特点、应用、生产工艺、原理、现状、存在问题与发展前景等诸方面知识的一门科学。（二）现代生物技术的起源与发展(originanddevelopmentormodernbiotechnology)生物技术的发展是在数门基础学科的发展和融合的基础上发展起来的，它本身又经历了几代发展过程，不断向深发展，之后，又形成了若干分支学科。第二十八页第二十九页，共84页。（三）生物制品的分类(classify)

1、按来源分（accordingtothesource)①人源生物制品（如各种血液成分等），（Humansource）②动物源生物制品（干扰素、激素、蛇毒等）；（Animalsource）③植物源生物制品（植物激素、Taxol、长春碱、喜树碱）；（Plantssource）④微生物源生物制品（生长激素、干扰素、胰岛素等）。（Microbesource）第二十九页第三十页，共84页。

2、按使用对象分（accordingtotheobject）①用于人的生物制品；（applicationtohuman)②用于家畜的生物制品；（applicationtodomesticanimal)③用于家禽的生物制品；（applicationtopoultry)④用于作物的生物制品。（applicationtocrops）第三十页第三十一页，共84页。

3、按结构与功能分(accordingtothestructureandfunction)Ⅰ、疫苗类

1）病毒疫苗(virusVaccine)

①灭活疫苗（DeadVaccine）②减毒活疫苗（AttenuatedVaccine）③亚单位疫苗或成分苗（SubunitVaccine）④基因工程疫苗（GeneengineeringVaccine）⑤遗传重组疫苗（GeneticRecombinantVaccine）

⑥合成肽疫苗（SyntheticpeptideVaccine）

⑦

联合苗：白百破（DTP),麻疹+流行性腮腺炎+风疹（MMR)第三十一页第三十二页，共84页。

2）细菌菌苗

①灭活菌苗（DeadBacterialVaccine）②减毒活菌苗（AttenuatedBacterialVaccine）③亚单位苗或成分苗(SubunitBacterialVaccine)④合成肽苗(SyntheticpeptideBacterialVaccine)⑤基因工程菌苗(GeneEngineeringBacterialVaccine)

⑥核酸菌苗(NucleicAcidBacterialVaccine)3)寄生虫疫苗（ParasiteVaccine）

4)治疗性疫苗（CureVaccine）第三十二页第三十三页，共84页。Ⅱ、抗体类

1)多克隆Ab（PolycloneAntibody）2)单克隆（MonocloneAntibody）3)基因工程Ab（EngineeringAntibody）4)Ab诊断试剂（AbDiagnosticReagent）或Ab诊断试剂盒（AbDiagnosticKit）5)Ab治疗药（AbCureDrug）第三十三页第三十四页，共84页。Ⅲ、人血代用品

1)血浆（BloodPlasma）2)血细胞（BloodCell）3)血清白蛋白与γ－球蛋白（Serumalbumin&γ-globulin）4)修饰Hb（ModifiedHb）Hemoglobin

第三十四页第三十五页，共84页。Ⅳ、重组细胞因子（RecombinantCellFactororCytokine）1)干扰素（Interferon）；2)集落刺激因子（CSF,ColonyStimulatingFactor）；3)白细胞介素（interleukin,IL）；4)肿瘤坏死因子（TumorNecrosisFactor，TNF）；5)趋化因子（Chemokine）；6)转化生长因子β（TransformingGrowthFactorβ,TGFβ）；7)生长因子（GrowthFactor,GF）。第三十五页第三十六页，共84页。Ⅴ、反义寡核苷酸

1)硫代反义寡核苷酸（SulpurAntisenseOligonucleotide）2)2′－甲氧/乙氧基反义寡核苷核（2'-methoxy/acetoxyAntisenseOligonucleotide）3)肽核酸（PNA）（PeptideNucleicAcid）4)其他。第三十六页第三十七页，共84页。Ⅵ、重组激素类

1)多肽蛋白类激素（PolypeptideProteinHormone）2)类固醇激素（SteroidHormone）3)Aa类激素（AminoAcidHormone）4)脂肪酸的衍生物类激素（DerivativeofFattyacidHormone）第三十七页第三十八页，共84页。4、按照用途分类（一）预防制品

预防制品包括细菌性疫苗（菌苗）、病毒性疫苗、毒素、抗毒素、抗血清等。以6大生物制品研究所为主，我国目前每年可生产供应预防制品近10亿份人用剂量，生产规模之大、使用覆盖面之广是全世界绝无仅有的。疫苗方面，将不断开发出新的安全性更高的预防制品。联合疫苗的研制目前已取得了重大进展，现已有四联疫苗和五联疫苗，六联疫苗即将问世。

（二）血液制品

血液制品是以人血浆为原材料，采用蛋白质分离技术经深加工制备而成（国际通用的Cohn低温乙醇法），在临床抢救和治疗过程中广泛应用，包括白蛋白、免疫球蛋白、各种凝血因子等，是救死扶伤的重要药品。国外已上市重组的人凝血酶因子，重组人血白蛋白的研制正在进行，国内天坛生物的“人血代用品”项目也在研发。基因工程的血液制品可能取代目前从血液中提取的制品，使用更安全，经济价值更可观。第三十八页第三十九页，共84页。（三）诊断试剂

诊断试剂是诊断、检测疾病的重要工具。根据生物化学、微生物学、免疫学、分子生物学原理，不断发展出各种诊断试剂。一般可分为三大类：生化诊断试剂、免疫诊断试剂、核酸（基因）诊断试剂。（四）生物工程产品/技术1、基因工程药品。包括基因工程疫苗，是目前最活跃、发展最迅猛的高技术领域，也是97年以来我国上市公司最青睐的领域。2、人用鼠源性单克隆抗体。“生物导弹”。随着生物技术的发展，单克隆抗体经历了几个主要的发展阶段：鼠源单抗、鼠/人嵌合单抗、人源化单抗、人抗体和完全人源化单抗，鼠源性蛋白的成分从100％，下降为33％乃至0％。

3、人的体细胞治疗。体细胞治疗是指应用人的自体，同种异体或异种（非人体）的体细胞，经体外操作后回输（或植入）人体的治疗方法。

第三十九页第四十页，共84页。4、人基因治疗。基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于非生殖细胞。基因治疗的申报范围，是将外源基因或遗传物质导入人体细胞以达到防治疾病的目的。按基因导入的形式，分为离体基因导入后进入体内（exvivo）及体内导入（invivo）两种形式。前者是在体外将基因导入细胞，然后将细胞导入人体；后者则是将基因通过适当的导入系统直接用于人体。第四十页第四十一页，共84页。资料：据市场咨询服务公司Datamonitor报道：世界单克隆抗体药品的销售额在2001年增长了57%，达29亿美元，到2010年总额可达121亿美元。这种药物专门用于治疗特定的疾病，单克隆抗体是医药市场销售额增长最快的产品之一。

美国FDA批准上市的单克隆抗体药物（16）

产品研究者适应症目标抗原批准年份抗体类型

PanorexCentocor肿瘤17-1A1995鼠源抗体

OthocloneOrthoBiotech异体移植CD31986鼠源抗体

ReoproCentocor心血管疾病IIIαIIIβ1994嵌合抗体

RituxanIDEC非何杰奇金斯淋巴癌CD201997嵌合抗体

RemicadeCentocor类风湿关节炎TNF-α1999嵌合抗体

SimulectNovartis肾脏移植CD251998嵌合抗体EnbrelImmunex类风湿关节炎TNF-α1998抗体融合蛋白

SynagisMedimmune呼吸道感染Fprotein1998人源化抗体

ZenapaxPDL肾脏移植CD251997人源化抗体

HerceptinGenentech乳腺癌HER2/neu1998人源化抗体

MylotargCelltech白血病CD332000人源化抗体

CampathMillennium淋巴癌CD522001人源化抗体

ZevalinIDEC淋巴癌CD20-Y902002鼠源抗体

HumiraAbbottLaboratories类风湿关节炎TNF-α2002人抗体

XolairGenentech中度至严重因敏感引起哮喘IgE2003人源化抗体

AlefaceptBiogen银屑病CD22003抗体融合蛋白

第四十一页第四十二页，共84页。我国已有3个治疗性单抗产品获准生产，2个治疗性产品处在临床试验阶段，多个抗体药物处于临床前研究阶段。1999年武汉生物制品研究所抗肾移植单抗WuT3（注射用鼠源性抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体）最早批准上市，用于治疗移植器官的排斥反应；2001年宏远下属之东莞宏远逸士生物技术药业开发的生物制品国家一类新药“恩博克乳膏”（抗人白细胞介素-8单抗），用于治疗银屑病（俗称牛皮癣）；2003年6月上海美恩生物技术有限公司与美国南加大合作开发的碘［131I］人鼠嵌合型肿瘤细胞核单抗注射液（131I-chTNT）批准上市，用于肺癌的治疗。已批准的诊断性单抗有31个。第四军医大学基础部的国家一类新药碘［131I］肝癌单抗放免诊断剂和治疗剂，用于原发性肝癌的体内定向诊断及体内导向治疗，也处于临床研究中。北京百泰生物药业公司的人源化单抗药物H-R3也已经进入二期临床，有望于明年投产，该产品具有大批量发酵和规模生产的特点。H-R3是继用于治疗结肠癌淋巴转移患者的PANOREX和用于治疗转移性乳腺癌的HERCTPTIN之后，第三个面世的单抗实体瘤治疗药物，比美国的同类药物Erbitux人源化程度更高。目前国内正在进行临床前研究的抗体药物有：抗CEA嵌合抗体（北京赛科药业），用于治疗结肠癌；抗破伤风抗体（军科院），用于预防破伤风；抗乙型脑炎单抗（中科院遗传所），用于乙型脑炎；抗FabC1027（医科院医生所），用于治疗肝癌。第四十二页第四十三页，共84页。各种生物制品定名原则

基本名称基本名称分两部分.第一部分列出病名（如麻疹、伤寒等），或菌名、病毒名（如大肠艾希氏菌、乙型肝炎病毒等），或人名（如卡介、锡克等），或材料来源（如人血、人胎盘血等）。第二部分列出制品种类（如菌苗、疫苗、诊断血清等）。举例：伤寒菌苗、诊断用伤寒、副伤寒、变形菌OX19、OX2、OXK菌液、人胎盘血白蛋白、锡克试验毒素。第四十三页第四十四页，共84页。制造方法一般不要标明菌苗、疫苗分“灭活”及“活”的两种用法与用途标明多联多价制品第四十四页第四十五页，共84页。微生物学(Microbiology)生物化学(Biochemistry)遗传学(Genetics)分子生物学(MolecularBiology)细胞生物学(Cytobiology)分子细胞学(Molecularcytology)化学工程(ChemicalEngineering)生命科学(Lifescience)生化工程学(Biochemicalengineering)物理学(Physics)生物学(Biology)生物物理学(Biophysics)计算机科学（Computerscience)生命科学(Lifescience)基础学科：生物信息学Bioinformatics现代生物技术现代生物技术（本身）第一代第二代第三代细胞工程(C.E)基因工程(G.E)酶工程(E.E)发酵工程(F.E)生化工程(B.E)蛋白工程(P.E)抗体工程(Ab.E)糖链工程Glycotechnology生物芯片技术BiochiptechnologyHGP(人类基因组计划）深度DEEP（亚分子水平submolecular）海洋生物技术Marineorganismstechnology代谢工程（途径工程）MetabolismpathwayEngineering自动生化药物筛选技术Auto-biochemicaldrugscreeningtechnologyHPP（人类蛋白质组计划）航天(宇航)生物技术Spacebiotechnology广度扩展到了浩瀚的海洋、硕大无朋的天体行星第四十五页第四十六页，共84页。现代生物技术农业生物技术(Agriculturebio-tech)家畜生物技术(Domesticanimalbio-tech)食品生物技术(Foodbio-tech)环保生物技术(Environmentprotectionbio-tech)能源生物技术(Energybio-tech)海洋生物技术(Oceanbio-tech)医药生物技术(Medicinebio-tech)生物制品技术(Bio-preparationtechnology)（三）现代生物技术分类第四十六页第四十七页，共84页。

现代生物技术、信息技术、新材料技术和新能源技术一起并列为21世纪影响国计民生的四大科学技术支柱和国民经济增长的强劲增长点，各国政府、科技界和企业家都予以高度重视和大力支持，并纷纷制定了刺激其发展的优惠政策。其中生物制品就属现代生物技术中的主要研发内容。（四）现代生物技术在科技与

经济发展中的地位第四十七页第四十八页，共84页。二、研究内容与分类（一）生物制品学的研究内容分为两个方面：1、研究各类生物制品的生物学特性，包括结构、功能，依据微生物与免疫学原理研究生物制品本身的特性及其与人体和动物机体之间的关系，在传染病的预防、诊断和治疗中应用的原理与作用；2、医生物化学、细胞学、遗传学、制冷学和生物工程学原理研究生物制品的制造工艺、质量监控技术、开发现状与发展战略等内容。第四十八页第四十九页，共84页。生物制品是一种特殊的药品，它在人、动植物传染病的发生、发展和控制中起着举足轻重的作用，是确保生物个体和群体健康所必需的，所以生物制品学是一门比较中重要的的课程。第四十九页第五十页，共84页。（二）生物制品的应用(application)1、预防预防传染病是不可忽略的。以降低易感性为重点对策的某些传染病成了预防接种的主要对象。应用疫苗及类毒素来进行预防接种，以提高机体的免疫水平，降低易感性，对于预防某些传染病效果极其显著。（牛瘟疫苗接种，猪瘟兔化弱毒疫苗）。采用预防接种使机体获得自动免疫以降低易感性，其效果确切而持久；某些传染病采用高免血清注射，使个体获得被动免疫，以暂时提高机体的免疫水平，能迅速地对个体起到保护作用，但被动免疫的预防效果不持久，且应用免疫血清，还会招致发生过敏性反应或血清病的危险。（紧急情况）第五十页第五十一页，共84页。2、治疗①免疫血清采用特异性免疫血清治疗相应感染或传染病，一般称其为特异血液疗法。生物制品中的免疫血清多指抗毒素、抗菌血清和抗病毒血清。②疫苗目前，应用于治疗的疫苗不多。布氏杆菌疫苗用于治疗布氏杆菌病；卡介苗和厌氧性棒状杆菌疫苗常用作免疫佐剂治疗某些疾病；生态疫苗，如促菌生类，用于调整机体肠道的正常菌群起到防止肠道疾病的作用。第五十一页第五十二页，共84页。③噬菌体根据噬菌体能裂解相应菌体的溶菌作用，仔猪副伤寒噬菌体、绿脓杆菌噬菌体等可以用于治疗仔猪副伤寒和绿脓杆菌感染，但他们的确实效果很难确定。④血液制剂血液球蛋白、转移因子、干扰素、胸腺素、免疫核糖核酸等。第五十二页第五十三页，共84页。3、诊断用于诊断人或动物传染病、检测机体免疫状态、以及鉴定病原微生物的生物制品统称为诊断用品，可分为体内试验用和体外试验用两类。①体内试验用诊断用品接种皮内，观察皮肤的反应，以判断个体对病原的易感性（或免疫状态）。如结核菌素、布氏杆菌的水解素的皮内试验，若个体具有一定的细胞免疫水平，皮肤出现一定程度的变态反应为阳性，阴性者不出现反应。②体外试验用诊断用品抗原、抗体及噬菌体。第五十三页第五十四页，共84页。三、生物制品的生产特点（characteristicofproduction)1、起步晚、发展速度快，前景美好；2、有巨大的科研价值、重大的经济效益和巨大的社会效益：因为生物制点多涉及国民的健康、长寿,社会稳定和经济的快速发展。3、研发的产品面广，具有高速的成长性和广阔的发展空间。第五十四页第五十五页，共84页。

第二节生物制品学的发展简史(SimpleHistoryofBiopreparaticsDevelopment)发展简史：生物制品学的发展即生物技术的发展史。一、经典生物技术阶段（8000年前——20世纪30年代）（ClassicsBiotechnologyStage）（一）特点（Speciality）1、人们在自觉不自觉地利用各种生物资源（微生物、动物、植物等），使之为人类生产各种产品为人类服务，通过实践积累经验，掌握了一些古老的生物技术。如酿酒、制醋、发面等。第五十五页第五十六页，共84页。2、在长期的生产实践活动中，人们对生物的认识逐渐深化，如1676年发明了显微镜（Leeuwenhoek,AntoniVan）才真正看到了微生物的存在；后来渐渐从“感性—理性—感性”、“从实践—理论—实践”，认识了许多的生理变化过程，指导了生物技术实践发展。3、在实践探索中形成了一些有代表性的生物制品（如疫苗、酒精、乳酸、丙酮、柠檬酸、淀粉酶等）但尚未形成生物制品学。第五十六页第五十七页，共84页。（二）代表（Representative)1、8000～5000年前就出现了酿酒、制醋、泡菜等酿造技术。2、1857年，利用实验方法证明了酒精发酵是活酵母菌的作用。1897年，发现了磨碎的“死”酵母也能发酵糖酒精。并将其中所含的活性物质称为“酶”，揭示了酵母菌发酵的生理学实质。Pasteur还证实了果酒变酸与食物腐败是有害微生物的繁殖的结果。

第五十七页第五十八页，共84页。3、公元1000年宋真宗时期，进行自体免疫治疗，15世纪，人痘法传至中东，改为皮下；1796年英国医生Jenner，Edward给人接种牛痘病毒疫苗（Cowpox）预防天花（早近800年）；法国学者Pasteur,Louis在1885年发明减毒的狂犬疫苗，接着又发明了减毒的畜炭疽菌苗、禽霍乱菌苗等（早近890年）。第五十八页第五十九页，共84页。

4、免疫机制研究的起动1883年俄，Mezunukob.发现了白细胞的吞噬并提出细胞免疫学说；1890年德，Bejering创造了用白喉抗毒素治疗白喉，这世界上最早的抗体治疗的记载。1897年德，Ehrlich提出了，以抗体为主的体液免疫学说，引出了两种学说争论不休。1903年英，Wright在研究吞噬C时，发现了调理素，才将两个学说统一起来了。

第五十九页第六十页，共84页。1905年开始使用马的白喉抗毒素血清法治疗白喉病时，发现了血清病（发烧、皮疹、水肿、关节痛、蛋白尿等）；血型不符引起输血反应等。开始了免疫应答的病理反应与医学免疫学研究。1916年，世界上第一部免疫学杂志（JournalofImmunology）第六十页第六十一页，共84页。5、19世纪-20世纪30年代，陆续出现了许多产品的工业发酵，开创了工业M的新世纪。生产出的新产品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉E等。这些产品的特点：①生产过程比较简单，大多数属于嫌气性发酵或表面培养，生产设备要求也不高。②产品的化学结构也较简单，属微生物的初级代谢产物。第六十一页第六十二页，共84页。二、近代生物技术阶段（20世纪40年代～1953年）（RecentBiotechnologyStage）（一）特点（Speciality）1、生物制品的产品类型多了。除初级代谢产物（Protein、有机酸、酶制剂、多糖等）外，还有次级代谢产物（抗生素等）、生物转化产品（甾体化合物等的转化物）、酶反应（如6-氨基青霉烷酸的酰化反应）等产品。第六十二页第六十三页，共84页。2、生产技术要求高了如在发酵生产过程中，要求在纯化或无杂菌的条件下进行运转；大多数生物体为需氧菌，需要通过无菌空气（空压机）——好氧发酵；对产品质量要求严格（医药或诊断用与食用）。第六十三页第六十四页，共84页。3、生产设备规模巨大如发酵罐：常用搅拌通气罐可大至500m3;SCP用的气升式发酵罐最大的可达2000m3;英帝国化工公司有3500m3罐；污水处理最大达5500m3第六十四页第六十五页，共84页。4、技术发展速度快，以发酵工业中提高产品的产量与质量所需的关键物质——菌种为例，其活力与性能均得到了惊人的提高。如Penicillin的发酵菌种，初期效价仅20U/mＬ多，后来至200U/ml，现已高达10万U/mＬ，可见发酵控制技术与菌种选育水平均已获得了前所未有的提高。5、由于生命科学与化工学科的相互渗透与交叉，生物学家和化工学者的联合开发研究发酵过程，一个新兴学科-生化工程诞生了，并得到了迅速发展。第六十五页第六十六页，共84页。（二）代表（Representative）1、1928年英国伦敦圣玛丽学院细菌学博士、讲师Fleming发现了青霉菌可产生青霉素，1940年澳Florey、英国剑桥大学Chain等分别提纯了青霉素，又经临床证明了其卓越的抗感染且低毒的疗效。2、链霉素（1944，美Waksman

streptomycin）、四环素（tetracycline）、土霉素（terramycinoroxytetracycline）、红霉素(erythromycin)、金霉素（aureomycin）等抗生素相继问世，兴起了抗生素工业。第六十六页第六十七页，共84页。3、20世纪50年代出现了多种氨基酸发酵工业（Glu、Gly、Arg等）。4、20世纪60年代出现了多种酶制剂与V、甾体激素（steroidhormone）等工业制品。5、许多固体发酵法改为深层发酵培养法，即表面培养法生产产品改为沉没培养法。6、出现了更多品种的人、畜疫苗，多克隆Ab与抗血清的广泛应用。第六十七页第六十八页，共84页。三、现代生物技术阶段（1953年-今）（ModernBiotechnologyStage）又可分：①代谢控制发酵技术阶段（53-60年）②开拓发酵原料时期（60-70年代）③基因工程阶段（70年代以来）

第六十八页第六十九页，共84页。（一）特点（Speciality）1、由于微生物学、遗传学、生物化学的融合使得生命科学进入了分子生物学时代，DNA分子结构的揭秘，功能的研究，带动了基因工程技术的诞生。2、由于产生了基因工程技术，许多新的生物制品就不断出现。如：利用E.coli生产人的基因重组激素（Somatostatin）、人胰岛素（insulin）等。

第六十九页第七十页，共84页。3、许多新技术不断涌现，带动了一批新一代的生物制品。如：1）细胞或原生质体融合技术出现，1975年英国的Milstein&Kohler等发明了杂交瘤技术，即用脾脏的B-Lc（可产Ab）与高速繁殖的人骨髓瘤Cell进行融合-杂交瘤C-cAb用于人疾病的诊断与治疗——第二代Ab；2）后来的基因工程Ab，则为第三代Ab。如嵌合Ab、改形Ab、小分子Ab，以及完全人源化的Ab（由于开始兴起的鼠源化McAb易引起人的过敏反应，所以，最终应追寻的目标为人源化的McAb）等。统称为基因工程Ab或第三代Ab。第七十页第七十一页，共84页。3）细胞工程中的细胞培养技术利用M的大量培养技术来生产各种酶、抗生素、蛋白质等；利用动物C培养技术，可生产大量的疫苗（包括转基因的动C—基因工程疫苗）；还可用以转基因的动物细胞生产人的生长激素、人胰岛素、干扰素等，动C的产物与转基因的M.C相比，不仅蛋白质的氨基酸序列一级结构准确，而且立体空间结构也无错误，可保持其生理活性，而且又不像M.C的转录和修饰所存在的缺乏糖基化的缺陷。第七十一页第七十二页，共84页。4）酶的固定化技术（虽是1953年Grubhofer&Schleith提出的，但仅近30年来才广泛应用。如目前广泛用固定化异构E于果萄糖浆的生产，用固定化酰化E生产6-氨基青霉烷酸。5）在发酵工程中出现了一些发酵新技术、新型发酵设备、控制装置等，如高密度发酵、连续发酵、动植物细胞培养的新型发酵罐和自动控制装置等等。第七十二页第七十三页，共84页。6）现代生物反应工程和分离工程技术7）蛋白工程技术、代谢途径工程技术8）海洋生物技术、宇航生物技术等。

第七十三页第七十四页，共84页。图1-2Boyer和Cohen的DNA重组实验pSC101EcoRIDNAEcoRIEcoRIT4DNA连接酶转化细胞将质粒转入大肠杆菌EcoRI酶解EcoRI酶解第七十四页第七十五页，共84页。（二）代表（Representative）

KorenbergMeselsonStahel

分离得到DNA多聚酶I，用它在试管内合成得到DNA1958年

论证了DNA的复制过程包括双螺旋互补链的分离1957年Watson,Crick

提出了DNA互补双螺旋结构模型1953年KorenbergCrick发现信使RNA（mRNA），并证明mRNA传递信