仿制药处方工艺开发报告

XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码1of11XXXXX处方工艺开发报告文件编号： 起草人： 部门： 所属项目 起草日期： XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码2of111•摘要简单介绍产品开发的背景，本报告涉及内容的研究过程及结果。范例如下：XX（XX）是一种新型的、具有XXX作用机制的全新化合物，化合物专利目前正在申请中。我公司首先合成了其XX，即X（X），经药效研究确定了其药理活性。由于XX水溶性较差，口服生物利用度低，故对XX进行盐筛选，通过体内外研究评价，最终选择了XX，卩XX。通过对该化合物进行制剂开发，首选研发剂型为胶囊剂。首先进行的是药物制剂处方前的研究工作。首先，对XX原料药的理化性质、稳定性以及生物药剂学性质进行了研究；其次，对药物制剂学性质进行了系统研究，如粉体密度、粒度、流动性、平衡溶解度、溶出速率；最后，对XX进行了小鼠和犬口服吸收实验，以了解药物的口服吸收情况，为制剂处方工艺研究奠定基础。研究结果表明：XX具有良好的热、光稳定性，并具有一定的水溶性，在水性介质中具有较快的溶出速率，具有良好的膜渗透性，首过效应较小，口服生物利用度较低，口服吸收较差但各剂量生物利用度相近，药物粒径较小流动性较差。根据处方前研究结果，进一步对XX胶囊规格和处方进行了设计和研究。胶囊规格根据临床前研究结果以及I期临床拟用剂量设计了四个规格：5mg、20mg、lOOmg和200mg（以xx计）。处方工艺研究中选取了粉末填充工艺，以流动性、胶囊成型性和溶出度为指标进行处方筛选，对胶囊剂中的填充剂、助流剂、崩解剂、润滑剂进行了种类和用量的筛选，并进行处方预稳定性研究。筛选结果表明，填充剂以乳糖与微晶纤维素合用较为适宜，崩解剂使用羧甲基淀粉钠优于PVPP，处方稳定性良好。根据处方筛选结果，进行了放大研究，以成型性、装量差异、溶出度为指标进行了中试设备适应性研究。结果表明小试确定的处方工艺可在中试设备上较好重现。最后，按照所确定的处方和工艺在生产设备上进行三批样品放大制备，经质量检验符合临床研究用质量标准。经影响因素和初步稳定性研究也能满足设计要求。2.剂型、规格和制剂处方2.1剂型、规格本品为胶囊剂，规格共有四种：xmg、xmg、xmg、xmg（以xx计）。2.2制剂处方以列表形式作对比（表格中有用量的标示出用量，没有确切用量的注明：有，用量未知

XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码3of11注明参考文献编号）。规格：xmg（以xx计）原辅料功能%(w/w)mg/cap.用量（g）主药助流剂填充剂填充剂崩解剂润滑剂总计制成x粒3原辅料来源及标准辅料名称标准来源xx临床前质量标准草案/乳糖中国药典2005版/微晶纤维素中国药典2005版/羧甲淀粉钠中国药典2005版/硬脂酸镁中国药典2005版/微粉硅胶内控标准/4工艺流程图注册批前附小试的流程图，注册批后升版的流程图附注册批的流程图（含洁净区标示,见下图示例）。

XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码4of11原料药微粉硅胶微晶纤维素乳糖羧甲淀粉钠硬脂酸镁铝塑包装图1XX胶囊剂制备工艺流程图5原料药理化性质研究原料药微粉硅胶微晶纤维素乳糖羧甲淀粉钠硬脂酸镁铝塑包装图1XX胶囊剂制备工艺流程图5.1原料药结构以及基本特性描述原料药临床适应症类别（如治疗高血压或抗病毒等）、是全新化合物还是结构改造、是游离碱、酸、酯还是盐、那种盐、是否有结晶水，描述外观（颜色、气味、粉末状还是颗粒状），分子量多少（由于新药结构保密，此报告不列结构式，可列出分子式）。5.2晶型、熔点xxxxXXXXXX编号xxxxx处方工艺开发报告版本号01页码5of11通过红外、粉末X衍射、偏光显微镜等方法考察药物是否存在多晶型，从原料药部门获取数据。熔点数据也从原料部门获取。若原料药需粉碎，此处需考察粉碎对原料药晶型是否有影响。5.3粒径测定多个批次原料药粒径，若原料药需粉碎处理，则索引后文研究确定的粒径标准。粒径测定通常需10g样品。5.4密度测定粉体的松密度、振实密度，并计算出CarrIndex和HR指数，评估粉体流动性。如果原料药需粉碎，则测定目标粒径粉体密度。若样品量充足可采用SotaxTD2测定，若样品量少，可以采用小量筒测定，振实步骤手工振实至体积不变。5.5粉体流动性休止角测定仪（耗用样品相对较少）测定粉体流动性。5.6引湿性可采用药典方法（需要药品较多）或DVS法测定。引湿性对于样品的储存条件、辅料包材选择有重要指导意义。简述实验方法描述实验现象结果分析：XXXXXXXXXXXXXXXX5.7溶解度药物的溶解度影响药物的生物利用度，药物释放至溶出介质中的速度，最终影响药物的治疗效果，溶解度是评价一个化合物可开发性的指标之一。5.7.1pH-溶解度考察不同pH条件下原料药的溶解度，绘制pH-溶解度曲线。pH溶解度的研究对于处方设计（尤其是液体制剂）以及固体制剂体外溶出介质的选择具有指导意义。需考虑的介质包含：0.01NHC1XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码6of110.1NHC1pH4.5acetate(USP)pH6.0PO4(USP)pH7.5PO4(USP)SGF(n=2)FaSIF(n=2)FeSIF(n=2)水实验方法为：将过量药物投入不同pH溶液中，在室温或/和37°C下恒温振荡平衡24h,测定上清中原料药浓度，测定终点pH,绘制pH-溶解度曲线，该研究中需注意收集固体沉淀分析原料药是否发生变化，比如盐转化为游离碱，如果已转化，实际测到的是游离碱的溶解度。如果存在降解或转化，则需考虑考察原料药的溶解速率。对于在特定pH下极不稳定的药物，没有必要测定其在此条件下的溶解度。简述实验目的、方法。表3xx原料药在水以及缓冲液中溶解度结果介质25°C37C终点pH溶解度(mg/ml)终点pH溶解度(mg/ml)0.1mol/L盐酸水溶液////0.01mol/L盐酸水溶液////水(2ml)////水(5ml)////水（10ml）////pH4.5缓冲液////pH6.0缓冲液////pH7.5缓冲液////SGF////XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码7of11介质25°C37C终点pH溶解度(mg/ml)终点pH溶解度(mg/ml)Fassif////Fessif////注：①SGF为模拟胃液，组成为O.Olmol/L盐酸溶液，0.05%SLS,0.2%NaCl。FaSSIF为模拟空腹肠液，组成为29mMNaH2PO4,,3mM牛磺胆酸钠，0.75mM卵磷脂,103mMNaCl,以NaOH调节pH至6.5。FeSSIF为模拟进食肠液，组成为144mM醋酸，15mM硫磺胆酸钠，3.75mM卵磷脂,204mMNaCl，以NaOH调节pH至5.0。结果分析：XXXXXXXXXXXXXXXX5.7.2其它溶剂中的溶解度若原料药水溶性较差，需考察其在一些有机溶剂、表面活性剂、油类物质中的溶解度，为动物实验配方研究、溶出方法选择、液体制剂处方设计提供依据，可考虑的介质包含但不仅限于：醇类(Alcohols)乙醇(EthylAlcohol)甲醇(Methanol)山梨醇(Sorbitol)聚乙二醇(PolyethyleneGlycols)丙二醇(PropyleneGlycol)苯甲醇(BenzylAlcohol)表面活性剂(Surface-ActiveAgents)吐温(Tweens)等油类(Oil)蓖麻油(CastorOil)

XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码8of11花生油(PeanutOil)芝麻油(SesameOil)实验方法同5.161。5.7.3小结DescriptiveTermPnrtsofSolventRequiredfor1PartofSoluteVerysolubleLessthan1FreelysolubleFrom1to10SolubleFrom10to30SparinglysolubleFrom30to100SlightlysolubleFrom100to1,000VeryslightlysolubleFrom1h000to10h000Practicallyinsolubleorinsoluble10h000andoverReprintedwithpermission.TheUnitedStatesPhamiacopeialConvention,©1399,AllRightsReserved.5.8粒径对溶出速率影响考察药物的溶出速率影响药物吸收的速度以及程度，是影响吸收的关键因素之一。原料药粒径对溶出速率可能存在影响，研究不同粒径药物的溶出速率有助于选择合适的粒径、设计出合理的剂型。由于胃肠道pH范围为1〜7,通常研究原料药在水、0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5缓冲液以及pH6.8缓冲液中的溶出速率。由于原料药密度小，直接投入溶出杯中易漂于液面或附于杯壁和搅拌器械上，实验时刻将原料药置空胶囊壳中(未加囊帽)，用篮法，一定转速，考察原料药溶出速率。表XX.XXXX溶出结果(pH6・8缓冲液，桨法，50RPM)批号粒径(um)溶出(mean±SD，n=6)f25min10min15min20min30min60minLotALotBLotC说明：1.横向为时间，纵向为批号。2.以mean土SD表示，保留一位小数。XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码9of11结果分析：TOC\o"1-5"\h\zXXXXXXXXXXXXXXX5.9pKa与logP通过电离常数可知药物分子在特定PH条件下的电离程度，而药物的溶解度、稳定性、药物的吸收以及活性均受电离常数影响。pKa通常采用滴定法测定。5.10稳定性5.10.1固体稳定性索引原料部门研究结果与结论。5.10.2pH-溶液稳定性该实验的目的为：（1）评估药物在体内PH环境下的稳定性，为剂型选择提供依据（如酸性条件下易降解的采用肠溶制剂）（2）根据PH溶液稳定性预测盐型固体稳定性或药物与酸性或碱性辅料合用的稳定XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码10of11性。实验条件为：介质：0.1NHC1,pH2,4,6,8,所用缓冲介质离子强度保持在0.1M左右，各PH值溶液中API初始浓度保持一致，若碱性条件下API难溶，可加一定比例的有机溶媒，如乙腈、甲醇。有机溶媒比例尽量在20%以下，且各样品中有机溶媒量需一致，有机溶媒的选择与合成的沟通，选择对API有较好稳定作用的溶剂，一般起始浓度设置为100ug/ml左右，若药物难溶，可将起始浓度设为50ug/ml左右。温度：40°C(若不稳定可适当降低)考察时间点：0,2,8,12,16,20,24和48h若API在强酸或强碱条件下降解厉害，将降解产物做LC-MS，与化学部门沟通，可推测出该盐在体内的降解产物。结果分析：TOC\o"1-5"\h\zXXXXXXXXXXXXXXX6•原料药生物学特性本部分索引药理部门研究结果，主要从吸收、分布、代谢角度分析，为给药途径选择、剂型选择、处方设计提供依据。7•剂型与规格的设计剂型确定主要根据药物固有的理化性质与生物学性质、治疗需要、顺应性而定，还需考虑工艺难度和成本。理化性质与生物学方面：例如在胃液中不稳定的药物不宜开发为胃溶制剂，口服不吸收或存在明显肝首过效应的，可以考虑制成非口服给药途径制剂，对于稳定性差宜在固态下储藏的药物(如某些头抱类)不宜开发为注射液、输液等溶液剂型。治疗需要：如急救的应选择注射剂型，抢救的宜选择静脉推注，急性哮喘的宜选择吸入剂。顺应性：临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码11of11论述参考例如下：根据XX的性质，具有良好的膜渗透性、一定的水溶性和亲水性介质中较快的溶出速度，具有良好的口服吸收性能，故首选普通口服固体制剂研究开发，此外，考虑到X定拟用于乙肝患者的治疗，而且乙肝治疗需要长期用药，为了方便患者用药提高患者用药的顺应性，首选剂型为口服固体制剂。由于最终上市的剂型需根据临床研究结果而定，因此我们申报I期的临床研究选择了口服固体制剂中处方及工艺易于开发的胶囊剂。申报I期临床的规格通常依据I期爬坡剂量设计，而I期爬坡剂量通常参考非临床研究安全性数据设计。同时还应考虑到有效剂量。论述参考例如下：XX定在转基因小鼠上有效剂量为xxmg/kg，按照体表面积折算成人口服剂量为1.648mg/kg,日剂量为115mg，如果制成胶囊剂，按照一日三次给药，每次剂量约40mg，设计为每粒20mg（以xx计），一日3次，每次2粒，以2#胶囊填充；另外，为满足为满足I期临床爬坡实验要求，另设计三个规格：5mg、100mg和200mg（以xx计），根据药物的粉体学性质和用药的方便性，分别以4#、1#和0#胶囊填充，结合生产设备试填充状况确定处方和装量。据此共设计了四个规格：5mg、20mg、100mg和200mg（以xx计）。最终上市规格及剂型还需根据临床研究结果而定。8处方工艺研究8.1处方工艺设计&1.1辅料选择根据原料药粉体学性质、稳定性角度分析辅料选择的注意点。示例：处方前研究表明，原料药粉体粒度较细，粉体间静电吸引力大，颗粒间吸附聚集，不易分散，流动性差；因此宜选择具有消除静电作用的辅料改善药物的聚集性，选择具有良好流动性的辅料以改善药物粉体的流动性。8.1.2工艺选择结合原料药稳定性、粉体学性质以及现有设备论述工艺的选择。8.1.3考察指标的确定根据所选的工艺、药物的治疗特点简述所选的考察指标。8.2辅料相容性实验XXXXXXXXXX编号XXXXX处方工艺开发报告版本号01页码12of11根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》对可能选用的辅料进行药物与辅料的相容性研究，以了解辅料与辅料间、辅料与药物间相互作用情况，避免在处方中选用与药物存在配伍作用的不适宜辅料。简述实验设计、考察条件、考察指标，列出结果并做相应分析。新药的原辅料相容性研究需充分考虑辅料种类、型号、厂家的影响，还应考察原料药与胶囊壳的相容性。8.2处方筛选简述处方设计（所选辅料、药物含量、制剂大小等）。该部分的图表参考《FD-MB-008处方开发报告01版》和《FD-MB-014工艺开发报告01版》设计。8.2.1填充剂种类筛选通常以流动性、成型性为指标进行考察，由于新药原料药供给相对较少，可先用空白辅料初筛后再加药考察。8.2.2原料药比例考察考察不同原料药比例对于流动性、成型性、溶出等特性的影响，确定原料药比例（尽