2023女性生育力保存临床实践中国专家共识要点解读

2023女性生育力保存临床实践中国专家共识要点解读目前全球生育力呈现明显下降的趋势，人类的生育力正面临空前的危机。国家统计局数据显示，中国总和生育率降至1.15,超过预期，已成为严重的社会问题。生育力下降不仅造成人口负增长，其原因可能与结婚年龄推迟、未婚率增高有关。数据表明，2022年我国女性平均生育年龄从24.8岁推迟至28岁。而随着现代医疗水平的提高，治疗手段多样化，女性生育力保存日益得到关注，包括生殖医学科、肿瘤学科、血液科、儿科等专家都在关注这一话题。近年来，我国女性中肿瘤发病率逐年增高并呈年轻化趋势。据统计，肿瘤死亡率每年下降2%,其中15~44岁肿瘤患者患者经肿瘤治疗后罹患不孕症。由此可看出，肿瘤治疗易造成女性生育力不可逆损伤，恶性肿瘤患者生育力面临巨大挑战。当前年轻女性肿瘤患者治疗后长期生存，使得女性生育力保存的需求日益增加。国际生育力保存学会(ISFP)、欧洲人(ASCO)等相继颁布了有关女性生育力保存的建议和指南，尽管这些指南十分重视科学证据，但因临床实践指导性不足，亟需制定适合中国国情的生育力保存规范与标准。基于此，在中国妇幼保健协会的支持和推动下，全国30多位生殖、肿瘤、胚胎学家、风湿免疫、遗传等学科专家历时2年，由中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会牵头，共同制定了《女性生育力保存临床实践中国专家共识》。这是我国首个中国女性生育力保存的指导性文件，为临床常见的适合生育力保存的疾病提供诊疗路径，也为生育力保存技术的临床应用提供实践指南。常见的有明确生育力保存适应证的疾病包括乳腺癌、淋巴瘤、妇科肿瘤等肿瘤疾病，以及自身免疫性疾病、子宫内膜异位症、Turner综合征等有生育力下降高危风险的非肿瘤疾病。因此提出生育力保存的标准临床路径，以期为中国女性生育力保存临床实践提供参考。子冷冻生页力能存技宋方注果组出及2周周(1)预后及早发性卵巢功能不全(POI)风险乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，整体10年生存率可达86%。目前乳腺癌的治疗采用分子分型指导下个体化治疗模式。化疗方案较为常用,其中包含环磷酰胺的化疗方案为POI高风险方案，常用治疗方案的POI风险如下图所示。常见性腺毒性治疗方案及POI风险(2)生育力保存措施及建议对于预后良好，有POI中高风险或预期生育年龄≥40岁的乳腺癌患者，建议进行生育力保存；对于雌激素受体(ER)和/或孕激素受体(PR)阳性的乳腺癌患者，可实施卵巢组织冷冻；不建议实施卵巢刺激后卵母细胞冷冻；如果需要进行卵巢刺激，建议应用芳香化酶抑制剂及促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)扳机以降低雌二醇水平；GnRHa有利于卵巢功能的保护，具有良好的安全性和有效化疗前10~14天；ER/PR阴性的乳腺癌患者，可进行GnRHa、卵巢刺激卵子冷冻和卵巢组织冷冻；化疗前间隔时间>2周者，可进行卵巢刺激后卵母细胞冷冻；不足2周，则行卵巢组织冷冻保存；BRCA1/2突变的乳腺癌患者，实施卵巢组织冷冻，建议在卵巢移植及完成生育后切除移植的卵巢组织；IV期乳腺癌患者，不建议进行卵巢组织冷冻。(1)预后及POI风险霍奇金淋巴瘤患者总体预后较好，15年生存率>90%。非霍奇金淋巴瘤的总体5年生存率约为65%,但不同亚型预后差异较大。目前，霍奇金淋巴瘤患者的治疗以化疗为主,常见的化疗方案有博莱霉素+依托泊苷+阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松(BEACOPP)、阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪(ABVD)、氮芥+长春新碱+甲基苄肼+强的松(MOPP)及MOPP方案则为中高风险方案，而非霍奇金淋巴瘤常见的化疗方案CHOP、R-CHOP、盆腔放疗等为高风险方案。(2)生育力保存措施及建议建议40岁以下将要接受POI中高风险治疗方案的患者进行生育力保存；POI低风险治疗方案如两个周期的ABVD方案，可以仅用GnRHa保护卵巢功能；卵巢组织冷冻是霍奇金淋巴瘤患者优先考虑的生育力保存方法，如果时间充足，也可联合进行卵母细胞冷冻；高级别的非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，不建议进行卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻；低级别的非霍奇金淋巴瘤，可根据患者具体情况选择卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻；拟行盆腔放疗患者还可行卵巢移位术。近年来，随着对宫颈癌的临床治疗观念不断更新，对有生育需求的年轻患者，也明确了保留生育功能的手术原则。具体手术原则建议如下。①IA1期无淋巴脉管间隙浸润者，建议行宫颈锥切术；②术后锥切组织切缘阴性，术后可随访观察；如切缘阳性，建议再次行锥切手术或根治性宫颈切除术；③IA1期伴淋巴脉管间隙浸润和IA2期者，可选择直接行根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结切除和宫颈锥切+盆腔淋巴结切除；④锥切切缘阴性者，术后随访观察；切缘阳性者，再次锥切或行根治性宫颈切除术；⑤IB1、IB2及选择性IB3期者，可选择根治性子宫颈切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结切除；⑥保存生育功能的根治性宫颈切除术主要适合鳞癌、腺癌或<2cm肿瘤的腺鳞癌，不推荐于小细胞癌、胃型腺癌等特殊类型宫颈癌；⑦年轻女性可保存双侧卵巢；放疗者，应进行卵巢移位术或卵巢组织冷冻；⑧有淋巴结转移或远处转移者，不适合做保留宫体的保留生育手术。4、子宫内膜癌早期子宫内膜癌FIGOIAG1期PR阳性的内膜样腺癌患者，可以保留生育能力。对于分化良好的FIGOIAG1期子宫内膜样腺癌，孕激素受体阳性者，可行保留子宫的宫腔镜手术，术后进行6~12个月的大剂量孕激素或者宫腔内孕激素缓释系统的治疗，每3个月宫腔镜随访子宫内膜情况，病理学检测正常后应尽快受孕，可通过体外受精来缩短备孕时间。由于肿瘤复发风险高，在完成计划妊娠后应行规范性手术治5、卵巢肿瘤(1)交界性卵巢肿瘤(BOT)有生育需求的BOT患者均可保留生育功能，单侧性肿瘤建议切除一侧附件，不需要分期手术。双侧交界性卵巢肿瘤，有正常卵巢组织者行肿瘤切除，如双侧卵巢受累严重，需切除双侧附件，可以保留子宫。有腹膜浸润性种植者，需要术后化疗，建议应用GnRHa保护卵巢功能。对于有卵巢储备功能下降风险的患者，术后可进行卵母细胞冷冻，但建议限制刺激的周期数。考虑到肿瘤复发高风险，不推荐行卵巢组织冷冻。(2)卵巢恶性生殖细胞肿瘤预后较好,总体5年生存率85%以上。任何期别的年轻患者，有生育愿望均可以保留生育功能。建议患侧附件切除术，除早期的儿童和青春期女性，应全面分期手术。对于有腹腔转移者，清除病灶，术后化疗，并应用GnRHa保护卵巢功能。6、子宫内膜异位症对有卵巢功能下降风险的患者，建议：①双侧卵巢囊肿；②一侧手术后的对侧复发；③一侧卵巢切除后的对侧卵巢囊肿；④深部浸润型子宫内膜异位症等，有配偶者建议尽快妊娠，需要延迟生育者，如果年龄<35岁，卵巢储备尚好，建议实施生育力保存。卵巢刺激后行卵母细胞冷冻为最合适的方法，已婚者建议实施体外受精(IVF)保存胚胎。卵巢组35岁)或已经为卵巢低储备的患者，建议尽快妊娠，可选择辅助生殖技术提高妊娠率。约30%的嵌合型或结构异常型患者则有一定的卵巢储备功能，10%~20%有正常或延迟的青春期。绝大多数患者在青春期末就丢失几乎全部的原始卵母细胞，因此建议尽早明确Turner综合征的染色体核型及结构，针对嵌合型或者结构异常患者进行生育力保存。对于卵巢储备尚可，AMH>1.0μg/L的患者可以观察2~3年，如果AMH出现进行性下降，巢刺激及卵母细胞的冷冻，AMH>1.0μg/L者可以行卵巢皮质冻存。AMH保持稳定者，可继续观察。自然妊娠者应行产前诊断，采用体外受精技术者则建议行胚胎植入前遗传学检测(PGT)排除异常胚胎。8、自身免疫性疾病(1)预后及POI风险抗风湿药具有在卵巢毒性，其中环磷酰胺对卵巢毒性大。对于年龄<30岁且环磷酰胺累积剂量超过10g,或年龄>30岁者，无论剂量多少，均有很高的POI风险。疾病本身也影响卵巢功能，治疗过程中应密切随访卵巢储备功能，及时发现并提供生育力保存及保护措施。(2)生育力保存措施及建议预期有中高POI风险的患者，治疗时限在1周以内的，建议应用GnRHa;治疗前可等待1周时间者，如果卵巢储备功能较好，可进行卵巢皮质冻存；可等待2周以上者，病情恶化的风险较低，可行卵巢刺激和卵母细胞冷冻；活动期系统性红斑狼疮患者，不适合进行卵巢刺激；接受每月静脉注射环磷酰胺的育龄期女性，推荐每月一当前女性生育力保存的技术主要包括胚胎冷冻、卵子冷冻及卵巢组织冷冻等，胚胎冷冻技术已相对成熟，目前受到关注较多的是卵母细胞冷冻及卵巢组织冷冻技术。而人造卵巢技术、卵泡体外培养、干细胞技术等前沿技术的诞生，也为生育力保存开辟了新的方法和途径。女性生育力保存技术和方法胚胎移植卵母细胞定向分化(原位/异位)1、控制性卵巢刺激卵巢刺激可以在月经周期的任意时间开始(随机启动刺激)。标准的刺激方案为拮抗剂方案，利用GnRHa扳机减少卵巢过度刺激的发生，也可以选择黄体期促排卵方案或者高孕激素状态下促排卵(PPOS)等方案。卵巢储备功能减退患者可以考虑一个月经周期做双重刺激，一般双重刺激需要4周时间。对于雌激素敏感的肿瘤患者，可添加芳香化酶抑制剂来降低体内雌激素水平；对于拟接受高性腺毒性药物治疗的患者，卵巢刺激可以和卵巢组织切除同时进行，腹腔镜下切除卵巢组织之后1~2天就可以进行卵巢刺激。接受生育力保存咨询之日起→胚胎冷冻技术至今已有近40年应用历史，已得到广泛应用。冷冻胚胎的复苏存活率在95%以上，是临床最常用、当前妊娠率最高的生育力保存方法，也是成年已婚女性首选的生育力保存方法。3、卵母细胞冷冻目前卵母细胞冷冻多采用玻璃化冷冻法，冻融后存活率为80%~95%,胚胎移植周期平均临床妊娠率为30%,累积活产率为33%。卵母细胞活产利用率直接受女性年龄影响，建议行卵母细胞冷冻的女性年龄不超过35岁。随着未成熟卵母细胞体外成熟(IVM)技术的发展，常与卵巢组织冷冻联合应用于女性生育力保存。4、卵巢组织冷冻-移植完整的人卵巢冷冻尚无成功案例。生长期卵泡在冷冻过程中完全丢失，冷冻保护对象——始基卵泡主要集中在卵巢皮质1mm以内，卵巢皮质冷冻保存可保护卵巢生育功能。由于卵巢冷冻-移植后妊娠的概率与卵巢储备功能密切相关,一般建议年龄不超过35岁。目前报道的卵巢组织移植妊娠率为原发肿瘤卵巢转移相关风险分类高风险中风险白血病乳腺癌IV期神经细胞瘤乳腺癌(浸润性小叶癌)乳腺癌(浸润性导管癌)伯基特淋巴瘤肠癌宫颈鳞癌卵巢癌宫颈腺癌霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤骨细胞瘤但仍建议冷冻保存尤文肉瘤横纹肌肉瘤肾母细胞瘤卵巢组织冷冻-移植流程理(1)卵巢组织切除一般采用腹腔镜手术。术前需评估卵巢功能，卵巢储备功能低下的患者应慎重。建议切除单侧卵巢，或者至少切除单侧一半卵巢。使用剪刀而尽量避免电凝。(2)卵巢组织转运无菌、低温转运至实验室进行后续的冷冻处理。(3)卵巢组织冷冻在具备万级层流的IVF实验室、无菌的Ⅱ级生物安全柜中进行。小心地分离卵巢皮质，切割成10mm*10mm*1mm的方形组织块冷冻保存。建议采用密闭式冷冻装置进行保存。在处理卵巢组织过程中收集其中卵母细胞，应用IVM技术进行体外培养。在保存卵巢皮质时，预留对应的部分组织送病理学检查，检测其原始和初级卵泡密度，并排除肿瘤转移。(4)卵巢组织移植肿瘤患者在抗肿瘤治疗之后处于无瘤生存状态，有生育要求时进行。移植时年龄应<45岁，通常在腹腔镜下进行。主要采用原位移植，常见的移植部位包括剩余的对侧卵巢、阔韧带、输卵管系膜等。(5)移植后临床处理移植的卵巢组织平均3个月能显示活性。如果输卵管通畅且无其他不孕因素，可尝试自然妊娠。为了增加受孕的可能性，可以进行排卵监测，必要时诱导排卵指导同房。由于患者本身卵巢功能的下降，如合并输卵管阻塞等其他不孕因素，应尽快采用辅助生殖技术进行助孕。如果卵巢组织移植后半年以上无卵巢功能恢复迹象，应考虑再次移植。5、卵