信迪利单抗-国产免疫之光

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC临床前景主要内容1PD-1免疫检查点抑制剂的作用原理2信迪利单抗特性—设计特点3信迪利单抗肺癌早期临床研究探索4信迪利单抗安全性数据肿瘤细胞免疫逃逸过程MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-1778.2.PD-L1与PD-1结合3.T细胞功能受到抑制1.肿瘤细胞上调PD-L1表达4.免疫应答受到抑制，肿瘤细胞实现免疫逃逸被抑制的T细胞肿瘤TCR信号1MHCPD-1PD-L1肿瘤细胞PD-1与其配体结合阻断TCR信号传导并因此抑制T细胞活化肿瘤细胞上调PD-L1表达，后者与T细胞表面的PD-1结合，肿瘤细胞从而实现“免疫逃逸”信迪利单抗：强效PD-1抑制剂，恢复T细胞抗肿瘤作用MHC：主要组织相容性复合体；TCR：T细胞受体RibasA.NEnglJMed2015;373(16):1490-2.BoussiotisVA.NEnglJMed2016;375(18):1767-1778.1.阻断PD-1与PD-L1的结合2.恢复T细胞功能3.肿瘤细胞凋亡信迪利单抗活化的T细胞肿瘤TCR信号1MHCPD-1PD-L1肿瘤细胞抗体阻断PD-1(如信迪利单抗)或其配体恢复T细胞抗肿瘤活性PD-1抑制剂与PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞抗肿瘤活性主要内容1PD-1免疫检查点抑制剂的作用原理2信迪利单抗特性—设计特点3信迪利单抗肺癌早期临床研究探索4信迪利单抗安全性数据信迪利单抗分子筛选由全球顶级的抗体公司和信达生物合作完成信迪利单抗是具有全球自主知识产权PD-1抗体，已获得中国发明专利授权(CN108473977B)和国际发明专利公开(WO2017/025016A1)候选分子发现由信达生物与全球最知名的抗体开发平台公司（美国Adimab公司）合作完成Adimab已与30多家公司建立合作,合作伙伴包括多家主要的制药公司，如默沙东、罗氏、诺华、礼来、基因泰克、吉利德、协和发酵麒麟株式会社、赛尔基因及赛诺菲。世界领先的抗体公司信迪利单抗是通过酵母展示技术开发的全人源抗体与同类PD-1单抗相比，

信迪利单抗与PD-1结合表位面积最大晶体结构研究表明，信迪利单抗具有独特的PD-1结合表位信迪利单抗与PD-1结合位点具有面积最大、成簇集中分布的特点，所以能够牢牢占据PD-1，持续阻断PD-1/PD-L1信号通路Zhang

S,

et

al.

AntibodyTherapeutics2018,1:45–53;结构数据未发表信迪利单抗纳武利尤单抗帕博利珠单抗结合表位面积大小对比信迪利单抗三种PD-1的结合示意图（灰色为结合部位）信迪利单抗亲和力高、稳定性持久，均优于纳武利尤单抗、帕博利珠单抗；饱和受体占位率高于纳武利尤单抗在已上市的PD-1单抗中，信迪利单抗的亲和力处于同类最优水平MSD检测平衡法显示信迪利单抗的亲和力是纳武利尤单抗的50倍，是帕博利珠单抗的10倍50倍10倍020406080时间(天)100200300020406080100那武利尤单抗

(ug/mL)PD-1占位(%)PD-1占位(%)纳武利尤单抗(μg/mL)3mg/kg071421280100200300020406080100PD-1占位(%)时间(天)信迪利单抗(μg/mL)PD-1占位(%)信迪利单抗

(μg/mL)35信迪利单抗的外周血CD3+T细胞表面PD-1占位率高于纳武利尤单抗纳武利尤单抗帕博利珠单抗BrahmerJulieR,DrakeCharlesG,WollnerIraetal.J.Clin.Oncol.,2010,28(19):3167-75.小鼠肿瘤模型中，

信迪利单抗的抑瘤活性显著优于同类PD-1单抗NOG-H292模型*信迪利单抗在0.1-10mg/kg剂量范围内显著抑制肿瘤生长，具有剂量依赖效应信迪利单抗抗肿瘤活性优于同剂量水平(10mg/kg)的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗

WangJ,etal.MAbs.2019,[Epubaheadofprint]*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001纳武利尤单抗帕博利珠单抗信迪利单抗信迪利单抗信迪利单抗全人源的信迪利单抗具有极低的免疫原性信迪利单抗说明书；卡瑞利珠单抗说明书；特瑞普利单抗说明书OPDIVO说明书（Revised04/2018）；KEYTRUDA说明书（Revised04/2019）信迪利单抗N=381

实体瘤(Ia+1b),

cHL(II期),EC(II期),

Sq

NSCLC(III期)卡瑞利珠单抗N=117

实体瘤(I期)特瑞普利单抗N=36实体瘤纳武利尤单抗N=2085

黑色素瘤,

NSCLC,RCC,CRC,

mPRC等帕博利珠单抗N=1289黑色素瘤,NSCLC,HNSCC,MSI-H,HL,UC等在所有上市的PD-1抗体中，信迪利单抗在人体内引起抗药抗体（ADA）和中和抗体（NAb）比例均为最低*以上图表不在同一研究中，不做比较信迪利单抗产品特性总结PD-1结合表位面积大信迪利单抗是全人源IgG4单克隆抗体，与PD-1结合位点面积最大、成簇集中分布，强效阻断PD-1与PD-L1的结合亲和力高且持久稳定，受体占位率高信迪利单抗的亲和力是纳武利尤单抗的50倍，帕博利珠单抗的10倍；饱和受体占位率高于纳武利尤单抗更强的抑瘤活性、免疫原性更低信迪利单抗的抑瘤活性更高，在人体内引起抗药物抗体（ADA）和中和抗体（NAb）比例低WangJ,etal.MAbs.2019,[Epubaheadofprint]Zhang

S,

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al.

AntibodyTherapeutics2018,1:45–53;结构数据未发表主要内容1PD-1免疫检查点抑制剂的作用原理2信迪利单抗特性—设计特点3信迪利单抗肺癌早期临床研究探索4信迪利单抗安全性数据PD-1抑制剂联合化疗的理论基础PD-1抑制剂联合化疗具有协同作用，进一步增强抗肿瘤免疫效应化疗直接杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤新生抗原释放，产生更多肿瘤特异性T细胞化疗药物可调节肿瘤微环境（如清除Treg和MDSC），增强T细胞抗肿瘤效应PD-1抑制剂特异阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞识别和杀伤肿瘤细胞活性免疫抑制细胞MDSCsTreg

细胞M2型TAMs直接的免疫刺激(激活免疫效应细胞)化疗药物增强免疫原性化疗药物免疫效应细胞NK细胞CTLs免疫原性较弱的肿瘤间接的免疫刺激(抑制免疫抑制细胞群)化疗药物FarkonaS,DiamandisEP,BlasutigIM.BMCMed2016;14:73.GalluzziL,etal.CancerImmunolRes2016;4(11):895-902.肿瘤细胞肿瘤细胞凋亡释放抗原由抗原呈递细胞摄取抗原T细胞攻击肿瘤细胞免疫检查点抑制剂活化的T细胞产生细胞因子并起到杀死肿瘤的作用，但也可上调抑制性分子，如CTLA-4和PD-1呈递抗原至T细胞B7MHCTCRCD28TCRPD-1CTLA-4MDSC：髓系来源的抑制性细胞；TAM：肿瘤相关巨噬细胞；CTLs：CD8+细胞毒T淋巴细胞PD-1抑制剂联合化疗

显著延长非鳞NSCLC患者的PFS及OS年龄≥18岁经病理证实的转移性非鳞NSCLC，无EGFR或ALK突变既往未对转移性NSCLC进行过全身性治疗ECOGPS0/1至少存在一个可测量病灶(按RECISTv1.1标准评估)提供了可用于确定PD-L1状态的肿瘤标本

(N=616)Pembrolizumab：200mg+

培美曲塞：500mg/m2+铂类共4个周期(n=410)安慰剂

+

培美曲塞：500mg/m2+

铂类q3w共4个周期(n=206)Pembrolizumab+培美曲塞，q3w，最多维持31个周期安慰剂+培美曲塞

q3w，最多维持31个周期主要终点：OSPFS次要终点：缓解率缓解持续时间安全性PD后允许接受pembrolizumab最多35周期RKeyNote-189Pembro/培美/铂类安慰剂/培美/铂类N410206事件52.0%69.9%HR(95%CI)0.56(0.45-0.70)Pembro/培美/铂类安慰剂/培美/铂类N410206事件74.1%92.2%HR(95%CI)0.48(0.40-0.58)PFS，%12个月PFS率38.8%16.8%24个月PFS率20.5%1.5%中位PFS（95%，CI）9.0mo(8.1-9.9)4.9mo(4.7-5.5)OS，%12个月OS率70.0%48.1%24个月OS率45.5%29.9%中位OS（95%，CI）22.0mo(19.5-25.2)10.7mo(8.7-13.6)时间（月）时间（月）GadgeelSM,etal.2019ASCOAbstract9013.ArbourKC.Presentedat2019ASCOAnnualMeeting.Ⅳ期初治鳞状细胞NSCLCECGOPS0/1提供了可用于PD-L1评估的组织

标本无症状性脑转移不存在需全身性激素治疗的肺炎

(N=560)Pembrolizumab200mgq3w+卡铂AUC6q3w+紫杉醇200mg/m2q3w或白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2q1w治疗4个周期(每3周一个周期)安慰剂(生理盐水)q3w+卡铂AUC6q3w+紫杉醇200mg/m2q3w或白蛋白结合型紫杉醇100mg/m2q1w治疗4个周期(每3周一个周期)Pembrolizumab200mgq3w最多维持31个周期安慰剂(生理盐水)q3w最多维持31个周期可选择交叉至bPembrolizumab200mgq3w最多治疗35个周期Pembro+化疗化疗N278281事件78.1%89.7%HR(95%CI)0.57(0.47-0.69)Pembro+化疗化疗N278281事件60.4%70.1%HR(95%CI)0.71(0.58-0.88)RPD-1抑制剂联合化疗显著延长肺鳞癌患者的PFS及OSKeyNote-407PFS(%)OS(%)83.5%48.1%中位OS（95%，CI）17.1mo(14.4-19.9)11.6mo(10.1-13.7)65.6%44.9%中位PFS（95%，CI）8.0mo(6.3-8.4)5.1mo(4.3-6.0)L.Paz-Ares,etal.2019EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)Congress,Poster#

LBA852

免疫抑制剂联合化疗已作为晚期一线标准方案

（NCCN2020V1）NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®).Non-SmallCellLungCancer.2020v1.Ib期D、E队列：

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌NongXu,etal.2019ASCOAbstracte20546未经治疗的不可切除局部晚期或转移性非鳞NSCLCEGFR/ALK基因阴性N=21信迪利单抗200mg+培美曲塞/顺铂

(Q3WX4周期)信迪利单抗200mg+培美曲塞维持治疗直至PD或不可耐受毒性或死亡未经治疗的不可切除局部晚期或转移性鳞状NSCLCEGFR/ALK基因阴性信迪利单抗200mg+吉西他滨/顺铂

(Q3WX6周期)N=20数据截至：2019年1月15日D队列：非鳞NSCLC，一线E队列：鳞状NSCLC，一线信迪利单抗200mg维持治疗直至PD或不可耐受毒性或死亡主要研究终点：疗效及安全性Ib期D、E队列：

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌NongXu,etal.2019ASCOAbstracte20546*基于可评估患者；OS数据尚不成熟D队列：非鳞NSCLC，一线N=19*ORR(%,95%CI)68.4%(43.4to87.4)中位PFS(月,95%CI)11.4(3.1-NA)12个月OS(%,95%CI)68(42-84)中位随访时间(月，范围)11.4(0.3-18.9)E队列：鳞状NSCLC，一线CohortE

N=17*ORR(%,95%CI)64.7%(38.3to85.8)中位PFS(月,95%CI)6.5(5.3-8.0)12个月OS(%,95%CI)64(35-82)中位随访时间(月，范围)10.3(0.2-14.6)汇总安全性AE(N=38)N(%)TRAEs28(68.3%)irAEs10(24.4%)TRAE≥grade34(9.8%)信迪利单抗联合培美曲塞/铂类或吉西他滨/铂方案治疗晚期NSCLC一线患者显示出良好的初期结果，值得大规模验证和进一步探索NongXu,etal.2019ASCOAbstracte20546GadgeelSM,etal.2019ASCOAbstract9013.ArbourKC.Presentedat2019ASCOAnnualMeeting.L.Paz-Ares,etal.2019EuropeanSocietyforMedicalOncology(ESMO)Congress,Poster#

LBA852

信迪利单抗初显佳绩，值得III期临床研究进一步证实ORIENT-11：

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC研究设计：一项随机、双盲III期研究/ct2/show/NCT03607539.*信迪利单抗维持治疗最长用至24个月信迪利单抗200mg+培美曲塞+铂类q3wX4周期安慰剂+培美曲塞+铂类q3wX4周期R2：1信迪利单抗*200mgQ3W未经治疗的局部晚期*或复发、转移性非鳞状细胞NSCLC1年龄≥18岁且≤75岁;至少一个根据RECIST1.1可测量的病灶无EGFR突变/ALK基因重排ECOGPS0或1既往未接受过免疫治疗安慰剂+培美曲塞维持治疗信迪利单抗*200mg+培美曲塞维持治疗N=252N=126维持治疗直至疾病进展，或不能耐受的毒性，或死亡，或自愿退组中断治疗符合条件的患者允许交叉治疗分层因素：分期(IIIB/C期v.sIV期)铂类药物(顺铂v.s卡铂)

主要研究终点：PFS(基于RECIST1.1，由独立影像学评审委员会进行评估)次要研究终点：OS；ORR；DCR；TTR；DOR；安全性*不可手术或根治性同步放化疗的IIIB/IIIC期非鳞NSCLC**培美曲塞500mg/m2ivd1；顺铂75mg/m2ivd1;卡铂AUC5

ivd1信信迪利单抗联合化疗降低疾病进展或死亡风险达52%/a/202004241465451192.html/WS04/CL2042/8.9mVS5.0m一线非鳞非小细胞肺癌mPFS疾病进展或死亡风险下降52%HR=0.482(P＜0.00001）国家药品监督管理局正式受理：

达伯舒®用于治疗一线非鳞状非小细胞肺癌适应症

国家药品监督管理局正式受理：

达伯舒®用于治疗一线非鳞状非小细胞肺癌适应症ORIENT-11(N=397)KEYNOTE-189（第一次中期分析)[1]

信迪利单抗+培美曲塞/铂类安慰剂+培美曲塞/铂类帕博利珠单抗+培美曲塞/铂类(n=410)安慰剂+培美曲塞/铂类(n=206)事件数未披露未披露244(59.5%)166(80.6%)PFS†

(月)8.95.08.84.9HR(95%CI)0.482

(0.362,0.643)0.52(0.43,0.64)P值<0.00001<0.001ORIENT-11与KeyNote-189研究首次公布的PFS数据†AssessedbyIRRCperRECISTv1.1

[1]GandhiL,etal.NEnglJMed2018;378:2078-92.

ORIENT-12：

信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC研究设计：随机、双盲、Ⅲ期研究未经治疗的局部晚期*或复发、转移性肺鳞癌年龄≥18岁且≤75岁;至少一个根据RECIST1.1可测量的病灶ECOGPS0或1分无症状性脑转移信迪利单抗200mg

+吉西他滨+卡铂或顺铂Q3WX4个周期安慰剂+吉西他滨+卡铂或顺铂Q3W

X4个周期信迪利单抗200mgQ3W安慰剂Q3WN=174N=174信迪利单抗Q3W符合条件的患者允许交叉治疗分层因素：分期(IIIB/C期v.sIV期)铂类药物(顺铂v.s卡铂)

R1:1维持治疗直至疾病进展，或不能耐受的毒性，或死亡，或自愿退组中断治疗*信迪利单抗维持治疗最长用至24个月*不可手术或根治性同步放化疗的IIIB/IIIC期鳞癌主要研究终点：PFS(基于RECIST1.1，由独立影像学评审委员会进行评估)次要研究终点：ORR,OS,DCR,DOR,TTR,安全性及耐受性**吉西他滨1000mg/m2ivd1,8；顺铂75mg/m2ivd1;卡铂AUC5

ivd1/NCT03629925入组结束，主要终点事件随访中信迪利单抗肺癌临床研究探索小结信迪利单抗联合培美曲塞含铂双药一线治疗非鳞NSCLC的Ib期研究中，ORR达到68.4%，mPFS达11.4月信迪利单抗联合吉西他滨含铂双药一线治疗鳞状NSCLC的Ib期研究中，ORR达到64.7%，mPFS达6.5月信迪利单抗联合化疗治疗一线晚期NSCLC两项III期临床研究结果值得期待主要内容1PD-1免疫检查点抑制剂的作用原理2信迪利单抗特性—设计特点3信迪利单抗肺癌早期临床研究探索4信迪利单抗安全性数据本次安全性总结报告中的数据来自于信迪利单抗的五项研究，截止2018年2月28日，共有371名受试者接受至少一次信迪利单抗治疗：信迪利单抗五项研究

安全性数据总结方案代号研究名称纳入安全性分析的患者数（截止2月28日）CIBI308A101在中国晚期恶性肿瘤受试者中进行的信迪利单抗单药或联合化疗治疗的多中心、开放、Ia/Ib期研究190CIBI308B201评估信迪利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中的疗效和安全性的多中心、单臂、II期研究（ORIENT-1）96CIBI308A201一线治疗失败的晚期/转移性食管鳞癌受试者中比较信迪利单抗与紫杉醇或伊立替康治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心、II期研究（ORIENT-2）35CIBI308C301在一线含铂化疗失败的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌受试者中比较信迪利单抗与多西他赛治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心、平行、III期临床研究（ORIENT-3）23CIBI308D201评估信迪利单抗在复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）中的疗效和安全性的多中心、单臂、II期研究（ORIENT-4）27JianmingXuetal.2018CSCO表1.安全性数据来源汇总信迪利单抗药物相关的不良事件信迪利单抗耐受性良好，3-4级不良事件发生率低发生率≥5%不良事件(%)发热乏力天门冬氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高血促甲状腺激素升高白细胞计数降低血小板计数降低血胆红素升高皮疹甲状腺功能减退症JianmingXuetal.2018CSCO*irAE定义：潜在的irAE如未发现替代病因（如疾病进展、合并用药和感染）且需要采用糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂治疗（除外内分泌事件如甲状腺功能亢进/减退、垂体炎、1型糖尿病和肾上腺功能不全可能不会采用免疫抑制治疗，但仍认为与信迪利单抗引起的自身免疫功能亢进有关），应认为上述AE与信迪利单抗引起的免疫系统功能亢进有关，诊断为irAE按照研究方案中irAE定义*，29.4%受试者发生irAE，其中