头孢氨苄热重法非等温动力学研究

头孢氨苄热重法非等温动力学研究

在20世纪80年代中期，人们使用差异扫描热法（sdc）测量了托吡鲁酯和其他头孢菌素类的稳定性，但没有对其反应机制进行分析和研究。本文用热重法(TG)研究头孢氨苄的热分解动力学,发现不但活化能与上述方法相近似,且对热分解反应机理和分解过程做了较为详尽的研究。头孢菌素为当今国际上研究最活跃、进展最迅速的抗生素类药物之一,它们的理化稳定性也是选择、使用这类抗生素不可忽视的因素。虽然头孢菌素类药物具有较好的稳定性,但它们的活化能相差很大,最低的头孢唑啉钠与最高的头孢氨苄,相差约四倍。头孢氨苄热解活化能达到500kJ/mol以上,超出一般有机化合物活化能许多。这也是本文要详细研究的主要原因。1实验方法1.1红外光谱红外光谱美国PE公司TGS-2热重分析仪;日本岛津公司IR-440型红外光谱仪(KBr压片法)。头孢氨苄原料(南京第三制药厂);头孢氨苄胶囊1(南京第三制药厂);头孢氨苄胶囊2(丽珠集团丽珠制药厂)。1.2试验条件TG样品重3.00mg～4.00mg;程序升温速率10.0℃/min;温度范围30.0℃～630.0℃;静态空气气氛。2结果与讨论2.1头孢氨苄部分热氧降解过程图1示出了头孢氨苄的TG-DTG曲线。其热分解过程呈现四个阶段,大致温度范围为30～146℃,170～222℃,222～477℃和477～620℃。从失重率并结合红外图谱推测,头孢氨苄的热氧降解过程为:第一步脱去结晶水,失重率5.00%(理论值4.93%);第二步是羧基和苄氨基脱去,失重率16.13%(理论值16.15%);第三步从酰氨键处断裂,双杂环部分热氧降解,失重率46.52%(理论值46.04%);第四步为含苯环一侧完全热氧降解,失重率32.35%(理论值32.88%)。其分解过程大致如下:C16H17N3O4S·H2O→C16H17N3O4S+H2O↑C16H17N3O4S→C15H16N2O2S+气体分子C15H16N2O2S→C8H8O8+气体分子C8H8O8→气体分子2.2红外光谱分解C16H17N3O4S·H2O在常温下为固体白色粉末,其红外光谱示于图2(a),取第二步分解对应平台处(约220℃)的残余物作红外光谱示于图2(b)。比较图2(a)与图2(b)可知头孢氨苄在第二步降解中脱去了-COOH和-NH2,推证如下。2.2.1脱氧基1热分解剂脱去基法普通酸羧羰基的伸缩振动峰在约1735～1680cm-1处,对于该分子,由于羧酸羰基与环内的双键发生共轭,从而使羰基的伸缩振动峰移至1650～1550cm-1处,而热分解后在1650～1550cm-1处并无强羰基峰,这便说明在热分解过程中脱去了羰基。2氨基酸洪峰约为35000cm-1，呈弱峰，仅此表所示然而热解后的图样显示,在3500～3480cm-1处已无此峰存在。这也便说明在热解过程中脱去了羰基。3正常重叠柱内基被热解的基伸长振动正常仲酰胺的羰基的伸缩振动峰位于1700～1650cm-1处。正常骈环四元环的羰基伸缩振动峰位在1780～1760cm-1处,且均为强峰,而热解后的图谱表明,此两峰并未消失。这说明了两个酰胺的羰基并未脱去,仅是脱去了羧基的羰基。2.2.2脱-nh2基地1伯胺的鉴别由于N-H键的对称及非对称伸缩振动产生两条谱带,此可用来鉴别伯胺。有氢键生成时,吸收频率向低频方向移动,在原料图谱中我们可以清晰地辩认到此二峰,而在热解后的图谱中此峰消失,这说明分子中的-NH2基在热解过程中脱去了。2注意对于约1500cm的丙烯酸，它应在1厘米范围内C-N基的弱弯曲伸缩振动峰,而热解后,此弱峰依然存在。这也说明脱去的应是苄氨基,而非酰氨基。从而第二步分解过程为:2.3热解动力学方程依据图1曲线,对于头孢氨苄的第二步分解过程取基础数据α,T,dα/dT列于表1。将文献报道的31种不同机理函数f(α)和g(α)及表1基础数据代入Achar方程和Coats-Redfern方程,通过比较各种不同机理函数的动力学参数,推断出头孢氨苄第二步分解反应的可能机理,使用方程如下:Achar方程式∶lndα/dTf(α)=lnAβ−EαRT,Coats−RedfernAchar方程式∶lndα/dΤf(α)=lnAβ-EαRΤ,Coats-Redfern方程式:lng(α)T2=lnARβEα−EαRTlng(α)Τ2=lnARβEα-EαRΤ式中α为温度T(K)时的反应分解率,β为线性升温速率,R为气体常数,Ea,A分别为热解反应表观活化能和指前因子,f(α)为与分解机理有关的函数。分别以ln[(dα/dT/f(α)]及ln[g(α)/T2]对1/T用计算机采用自编的程序对该步热分解反应的数据进行线性回归,求得不同机理函数时的动力学参数Ea,及相关系数r,结果列于表2。比较两种方法所得结果,发现对于头孢氨苄第二步热分解反应过程来说,采用第23种机理时,活化能Ea和lnA最为接近,相关系数好,且Ea值与文献值相符合。故推断头孢氨苄第二步热分解的动力学方程为:dα/(dt)=Ae−EαRT(1−α)3dα/(dt)=Ae-EαRΤ(1-α)3。根据动力学补偿效应表达式lnA=aEa+b(其中a和b为补偿参数),以lnA对E用最小二乘法分别对表2的动力学参数数据进行直接拟合,求得补偿参数a,b和相关系数r。因此,头孢氨苄第二步热分解动力学补偿效应表达式为:lnA=0.2542Ea-5.2905由于补偿参数不受实验因素的影响,因此用补偿参数a,b描述热分解过程的特征,更能说明分解反应Ea和A之间的内在关系。2.4制备成胶囊的活化能用上述同样的方法分别对两个厂家头孢氨苄的第二步热分解反应过程进行分析、计算,所得的结果列于表3。把头孢氨苄原料与其赋形剂的活化能Ea(为两种方法算得的平均值)和分解温度进行比较,如表4所示。式中Ti为热分解起始温度,Tm为最大分解率处的温度。活化能的大小,以及Ti、Tm值的排序均为:头孢氨苄胶囊2≈头孢氨苄胶囊1>头孢氨苄原料。表4结果表明头孢氨苄制成胶囊后,其热分解活化能增大,分解温度提高,热稳定性增强。说明头孢氨苄赋型剂的化学稳定性优于原料,对头孢氨苄热氧降解反应起着阻碍作用。2.5头孢氨苄热重活化能文献曾报道用DSC法测得12种头孢菌素类药物的热分解活化能,其中10种均在固体有机物的正常值(80～250kJ/mol)内,而头孢氨苄则大大超过该范围(529.44kJ/mol,本文为534.48kJ/mol),从头孢氨苄活化能超过