医学免疫学：肿瘤免疫

肿瘤免疫肿瘤免疫概述与肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫的机制肿瘤的免疫逃逸肿瘤恶性生物学行为的免疫学机制肿瘤免疫学治疗与诊断肿瘤概念正常细胞在致癌因素的作用下的异常增生。在结构、功能和代谢方面均与正常细胞有明显的区别。癌的发生是多因素、多阶段、复杂渐进过程。在被诊断十几乃至几十年以前，细胞的遗传特性可能已发生改变。特点：无限增殖、浸润性和转移性。

肿瘤免疫的主要研究内容肿瘤细胞的免疫原性机体对肿瘤的免疫应答机体的免疫状态与肿瘤发生发展的相互关系肿瘤的免疫诊断预防和治疗

机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。

——肿瘤免疫监视学说

（Burnetin1967）

肿瘤抗原的存在是肿瘤免疫的关键

50年代：MCA(甲基胆蒽)诱发的肉瘤移植实验证实了肿瘤抗原的存在及机体针对该抗原具有特异性的免疫应答。60年代：肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和抗体均具有一定的抗肿瘤作用70年代：单克隆抗体，肿瘤免疫诊断与免疫治疗80年代：分子生物学和分子免疫学→肿瘤抗原的性质、MHC、T细胞活化和杀伤机制90年代：多种肿瘤抗原克隆成功Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

肿瘤抗原(tumorantigens)：细胞在癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。合成新分子；糖基化异常；隐蔽抗原的暴露；多种膜蛋白的异常聚集；胚胎抗原或分化抗原的异常表达肿瘤抗原一、肿瘤抗原的分类根据特异性可将肿瘤抗原分为两类：肿瘤特异性抗原(TumorSpecificantigen,TSA)

肿瘤相关抗原(Tumorassociatedantigen,TAA)1.肿瘤特异性抗原（TSA）概念：肿瘤细胞特有、正常细胞不存在的抗原，亦称为肿瘤特异性移植抗原(TSTA)。理化因素诱生的肿瘤特异性抗原病毒诱生的肿瘤抗原：SV40肿瘤特异性抗原(TSA)的发现移植排斥试验

将MCA诱导的肿瘤切除→免疫同系小鼠→再次移植该小鼠时肿瘤不生长

由此证明肿瘤存在有特异性抗原，诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。免疫动物后，制备抗肿瘤细胞表面分子的单克隆抗体→筛选出肿瘤抗原肿瘤特异性CTL+分子生物学技术甲基胆蒽TSAinducedbyphysiochemicalfactorsHighspecificityIndividualspecificityABinjectcarcinogen(MCA)UniqueAgonchemicallyinducedtumors

----Tissuespecificity2weeksremovetumorsA&BnotumorchallengewithlivetumorA2weeks2weekstumorchallengewithlivetumorB2weeks2weeksisolatetumorcellsimmunizewithirradiatedtumorA

cells病毒诱生的肿瘤抗原DNA病毒、RNA病毒低特异性病毒特异性injectanoncogenicvirus(SV40)2weeks

removetumors

A

&

B2weeks2weekschallengewithlivetumor

BSharedAgonvirallyinducedtumors

----Nospeciesandtissuespecificitynotumor2weeks2weeksnotumorisolatetumorcellschallengewithlivetumorAimmunizewithirradiatedtumorAcells2.肿瘤相关抗原（TAA）概念：正常细胞微量存在，细胞癌变时含量明显增加的肿瘤抗原无肿瘤特异性包括：AFP----原发性肝癌

CEA(carcino-embryonicantigen,癌胚抗原)----

结肠癌人类常见的肿瘤抗原胚胎抗原：AFP,CEA病毒诱发的肿瘤抗原突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质过度或异位表达的自身蛋白诊断肿瘤的重要辅助指标常见：甲胎蛋白(AFP)-----胎肝和卵黄囊；肝癌癌胚抗原(CEA)-----胎儿肠、胰、肝脏；肠癌、食管癌、胃癌等1.胚胎抗原：胚胎发育期由胚胎组织产生的正常成分，出生后表达量很低或完全消失。当细胞癌变时，胚胎抗原重新合成，大量表达于肿瘤细胞表面或分泌到血清中。分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黄囊产生的70kDa的糖蛋白正常成人血清中含量极微≤20ng/ml肝细胞发生癌变时，血清中含量急剧增加，常超过500ng/ml肝癌早期筛查、诊断、判断疗效和监视复发的一项重要免疫学指标甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)膜结合型、分子质量为180kDa的糖蛋白高水平出现于2-6月胎儿肠、胰和肝脏等组织正常机体，消化道分泌后大多进入肠腔，血清中水平极低（＜2-5ng/ml）细胞癌变时，进入血液，血清水平增高最初在结肠癌和直肠癌组织中检出非消化道特异性的肿瘤抗原临床观察CEA动态水平，有助于判断疗效及复发、转移癌胚抗原(CEA)癌胚抗原临床应用Recurrentcolorectalcancercanbedetectedwitharadiolabeledmonoclonalantibodyagainstcarcinoembryonicantigen2.病毒诱发的肿瘤抗原：HBV,HCV------肝癌HPV（人乳头瘤病毒）------宫颈癌EBV------B细胞淋巴瘤和鼻咽癌突变的癌基因与抑癌基因编码的蛋白质癌基因：Ras

正常的Ras基因家族:原癌基因突变的Ras基因家族:编码Ras突变蛋白;诱导特异性Ｔ细胞产生，肿瘤特异性抗原抑癌基因：p53

野生型p53基因:编码正常p53蛋白;维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖突变型p53基因:突变型P53蛋白空间构象改变;失去抑制细胞生长的功能，使细胞发生恶性增殖，成为肿瘤特异性抗原过度或异位表达的自身蛋白黑色素细胞瘤-----MAGE-1,2,3肿瘤胚胎抗原在正常成熟组织细胞（睾丸除外）均不表达人黑色素细胞瘤和多种肿瘤细胞上表达率较高黑色素细胞瘤特异性免疫治疗的重要靶抗原机体抗肿瘤免疫的机制

T细胞:αβT,γδTNK细胞一、细胞免疫应答

MφDC二、体液免疫应答1.T细胞:CD8+T细胞（CTL）肿瘤抗原DC交叉递呈1）CTL介导的肿瘤细胞杀伤是肿瘤免疫的重要机制2）CD4+T细胞产生大量细胞因子促进CD8+T细胞活化激活MΦ参与抗肿瘤作用3）γδT细胞多分布在全身各处上皮组织内不受经典MHC分子限制杀伤对NK细胞不敏感的靶细胞免疫监视功能的第一道防线2.NK细胞:杀伤多种类型肿瘤细胞，尤其是表达低水平MHCI分子、逃逸CTL杀伤的肿瘤细胞。杀伤抑制性受体杀伤活化性受体3.Mφ:

①APC②释放溶酶体酶、氧反应中间产物、NO等③ADCC④分泌细胞因子4.DC:

①APC------诱导特异性免疫应答②直接抑制肿瘤生长二、抗体补体依赖的细胞毒作用(CDC)ADCC调理作用Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9MACOpsonization肿瘤免疫机制CTLNK细胞Macrophage体液免疫Kumaretal.BasicPathology6thed.Figure6-32Tumorcell肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失肿瘤细胞缺乏协同刺激分子肿瘤细胞分泌免疫抑制因子一、肿瘤细胞相关的因素:1.肿瘤细胞的免疫原性弱及抗原调变抗原调变（antigenicmodulation）宿主对肿瘤抗原的体液免疫应答可导致肿瘤细胞表面抗原的减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，从而逃避免疫攻击2.肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭3.肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下或缺失4.肿瘤细胞缺乏协同刺激分子×5.肿瘤细胞分泌免疫抑制因子二、与宿主免疫系统相关的因素:机体免疫系统功能障碍先天性免疫缺陷后天获得性免疫功能低下者肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官激活体内抑制性免疫细胞三，肿瘤发生的免疫编辑理论肿瘤发生过程中，免疫系统不但具有清除肿瘤细胞的同时，也对肿瘤细胞某些生物学特性进行重塑。三个阶段：清除阶段（免疫监视阶段）相持阶段逃逸阶段肿瘤恶性生物学行为的免疫学机制1，免疫学机制介导肿瘤细胞恶性扩增2，免疫学机制介导肿瘤局部浸润和扩散3，免疫学机制介导肿瘤细胞转移4，免疫学机制介导肿瘤细胞穿越内皮细胞肿瘤的免疫学治疗肿瘤治疗手段治疗手段主要适应症主要限制或失败原因手术治疗局限性肿瘤1.局部扩散

2.潜在的远处转移放射治疗区域性敏感肿瘤1.剂量限制性毒性

2.放射抵抗

3.潜在的远处转移化学治疗晚期或转移性1.缺乏理想的选择性肿瘤2.全身毒性

3.耐药性

4.屏障限制免疫治疗残存肿瘤只能杀死106以下细胞肿瘤的免疫学治疗主动免疫疗法免疫导向疗法过继免疫疗法细胞因子疗法基因疗法一、主动免疫疗法

以肿瘤细胞、肿瘤抗原或经抗原致敏的APC免疫机体，刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫肿瘤抗原单克隆抗体+杀伤因子

生物导弹二、免疫导向疗法常用的杀伤因子：放射性核素抗肿瘤药物氨甲蝶呤阿霉素毒素蓖麻毒素白喉毒素绿脓杆菌外毒素Monoclonalantibodiesthatrecognizetumor-specificantigensmightbeusedinavarietyofwaystohelpeliminatetumors三、过继免疫疗法将免疫效应细胞在体外诱导、激活、扩增后回输至肿瘤个体，发挥抗肿瘤效应如：LAK,TIL,CD3A