医学免疫学：免疫应答

免疫应答

ImmuneResponse

1广义免疫应答

识别“自己”与“非己”，并清除“非己”，并清除“非己”的抗原性物质，以保护机体免受抗原异物的侵袭。Innateimmunity:

barrierstructuresimmunocytes:NK,Mo/Mф,Neutrophil,DC,B1,γδT,NKTimmunemolecules:C,CK,lysozymesAdaptiveimmunity:Tcellmediatedimmuneresponse

Bcellmediatedimmuneresponse第一节免疫应答概述3PreventionfromInfection

免疫应答（ImmuneResponse，Ir）

狭义上是指免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原活化、增殖和分化并产生

效应；或诱导无能或凋亡的全过程。主要由T、B细胞介导正常：抗感染、抗肿瘤异常：超敏反应、自身免疫病正常：免疫耐受异常：免疫缺陷正应答负应答免疫应答二、免疫应答类型根据参与细胞的类型和效应分为（1）B细胞介导的体液免疫（humeralimmunity,HI）（2）T细胞介导的细胞免疫（cell-medicatedimmunity,CMI）三、免疫应答发生的部位免疫应答主要在外周淋巴器官发生抗原在引流淋巴器官中浓缩脾脏、淋巴结、皮肤黏膜相关淋巴组织（一）抗原的免疫原性抗原的物理性状：化学性质，分子量，结构，分子构象

抗原与宿主之间的亲缘关系：关系越远，免疫原性越强。抗原进入机体的途径：皮内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等途径诱导免疫应答。消化道摄入的抗原更倾向于诱导免疫耐受。四、适应性免疫应答的启动物——抗原注射的次数和剂量、佐剂（二）T/B细胞表位与MHC的限制性

T细胞表位（Tcellepitope）：蛋白质分子中能够被MHC分子递呈并被TCR识别的肽段。B细胞表位（Bcellepitope）：抗原分子中能够被BCR和抗体识别的部位。T、B细胞表位又称为抗原决定簇（antigenicdeterminant）TCR识别由MHC递呈的抗原分子，而BCR可以直接识别抗原分子。11T细胞决定簇和B细胞决定簇T细胞决定簇：存在于分子内部，为一段线性排列的氨基酸序列，即顺序决定簇。其需经过抗原递呈细胞（APC）加工处理，并与MHC分子结合后，才能被T细胞抗原受体所识别。B细胞决定簇：存在于抗原分子表面或转折处的呈三级结构的构象决定簇。天然抗原多属之。可直接与B细胞表面的抗原受体结合，无需加工处理，也无需与MHC分子结合。五、适应性免疫应答的特点1.一个克隆，一种受体（TCR或BCR）2.抗原特异性淋巴细胞的克隆与扩增3.克隆清除与自身免疫耐受4.抗原递呈与MHC的限制性

一个克隆一种受体（TCR或BCR）一种受体特异性识别一种抗原1.一个克隆，一种受体（TCR或BCR）T、B细胞所表达的抗原受体的多样性BCR1012TCR5X1017T细胞和B细胞有众多的细胞克隆（1012以上）T细胞和B细胞如何识别自然界天文数字的抗原？ThespecificityoftheantibodyisdeterminedbeforetheantigenisencounteredTherearemanydifferentBcells.Eachhasanantibodywithauniquespecificity.AntigenbindingProliferationofthatBcelliscalledclonalexpansion2.抗原特异性淋巴细胞的克隆与扩增

免疫活性细胞在特异性识别抗原之后，被抗原激活而迅速增殖（即克隆扩增），细胞数量激增上万倍，并分化为效应细胞，少数成为记忆细胞。3.克隆清除与天然免疫耐受性T细胞和B细胞在正常情况下不会攻击自身成分

识别自身成分的各种T、B细胞克隆在胚胎发育过程中被清除。

DifferentiationcoursesofTcellsCD:Clusterofdifferentiation分化抗原簇已发现300余种ThymusselectionClonaldeletionofBcellsinthebonemarrowStemcell

(inredbonemarrow)BcellsBCRsCellwith

autoantigensCellwith

autoantigensApoptosisBloodvesselTospleen4.抗原递呈与MHC的限制性

AntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

TcellresponseCellsurfacepeptidesofAgNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCmoleculesANTIGENPROCESSINGAPC第二节T细胞免疫应答一、抗原识别阶段

----TCR的双识别与MHC的限制性1.T细胞识别的抗原抗原：抗原肽-MHC复合物识别部位：距抗原入侵部位最近的淋巴结2.激活T细胞的APCDC可激活未致敏的T细胞B细胞M

TcellreceptorcomplexAntigenreceptorcomplex------recognizingantigen3.TCR的双识别TCR：Tcellreceptor(1)Definition:AkindofmembranemoleculesonTcellsthatcanspecificallyrecognizeandbindtotheantigenicpeptide-MHCmoleculecomplex.(2)Types：αβTCRγδTCR

TCRandTCRcomplexITAM：免疫受体酪氨酸活化基序YXX(L/V)X7～11YXX(L/V)

（1）CDR3区识别MHC槽沟内的T细胞表位的中央部分；（2）CDR1和CDR2识别抗原肽的两端MHC类分子的

-螺旋CDR3CDR2,1CDR1,24.MHC的限制性*CD4+T细胞的TCR识别抗原肽受MHCII类分子限制*CD8+T细胞的TCR识别抗原肽受MHCI类分子限制。β2α3CD4+Tcell(Th)CD8+Tcell(Tc)TcellReceptorPeptideMHCClassIITcellReceptorPeptideMHCClassIAntigenPresentingCellAntigenPresentingCellCD4CD8增强Tcell与APC之间的亲和力（增加100倍），辅助TCR识别抗原转导活化第一信号参与Tcell在胸腺内的分化发育及成熟

CD4是HIV病毒的受体非特异性结合TCR搜索特异性抗原肽-MHC复合物免疫突触成功失败分离免疫突触（immunologicalsynapse）：T细胞与APC相互作用过程中形成的，由TCR和抗原肽-MHC及聚集的黏附分子有序排布组成的圆柱状结构。TCR-肽-MHC复合物居于中心。

免疫突触的平面模式图CD45二、活化、增殖、分化阶段（一）活化第一信号----（T细胞初始活化）

TCR识别抗原肽-MHC复合物（双识别）

CD4结合MHC-II;CD8结合MHC-I第二信号：协同刺激信号-----（T细胞完全活化）

CD28—B7LFA-1—ICAM-1CD2—LFA-3（CD58)仅有第一信号，无第二信号，则T细胞进入失能状态1.CD4+T的活化

----TH与APC之间的双信号刺激

CD28和CTLA4

---协同刺激受体(costimulatoryreceptor)

CD28和CTLA4的配体B7（CD80/CD86）在B细胞或其它APC上(1)CD28CD28表达在静止或活化的T细胞表面；

CD28与B7（CD80/CD86）结合向T细胞传导活化信号，也称为协同刺激信号，是T细胞活化必不可少的第二信号(2)CTLA4(cytotoxicTlymphocyteantigen-4,CD152)

CTLA4表达在活化的T细胞表面

CTLA4与B7（CD80/CD86）的结合，含有ITIM

（免疫受体酪氨酸抑制基序），向T细胞内传递抑制性信号，抑制T细胞的活化。2.CD8+T的活化（1）DC递呈Ag---Tc活化无需TH辅助

(II信号：DC提供)（2）CD4+Th诱导APC表达B7等，从而使APC为Tc提供足够的协同刺激信号(II信号：TH辅助APC提供)（3）CD4+Th通过分泌细胞因子，作用于Tc,为Tc提供足够的协同刺激信号(II信号：TH分泌细胞因子提供，IL-2)(二)增殖活化后的T表达大量的IL-2R,并与T细胞自分泌或旁分泌的IL-2结合,使其大量扩增.（三）分化

1.CD4+T分化成效应性Th1

和Th22.CD8+T在CKs的作用下分化成效应性Tc3.分化中的T细胞或效应T分化为记忆TCD4+T细胞的分化Th0ThpIL-12IL-4IL-2TNF-

IFN-Th1Th2IL-10IL-4IL-5IL-13抗原

SubsetofCD4+Tcell

三、效应阶段

（一）CD4+Th细胞的效应机制

1.Th1细胞对巨噬细胞的作用：诱生迁移趋化活化杀伤/凋亡增殖2.Th2:释放IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子辅助B细胞产生抗体.

naiveCD4+TcellsAPCMicrobesProliferationanddifferentiationBcellTH2cellsEosinophilMastcelldegranulationActivatedmacrophageSuppressionofmacrophageactivationEosinophilactivationHelminth(蠕虫)ProductionofIgEProductionofneutralizingIgGantibodiesIL-10,IL-4IL-4IL-5EffectorfunctionsofTH2cells(二)CD8+Tc细胞介导的细胞毒作用

1.三个阶段:1)特异性结合阶段;2)致死性打击阶段;3）靶细胞的裂解Active

cytotoxicT

(Tc)cellCD8TCRViralepitopeMHCI

proteinVirally

infectedcellIntracellular

virusTccellPerforinGranzymePerforin

complex(pore)Inactive

apoptotic

enzymesGranzymesactivate

apoptoticenzymesActiveapoptotic

enzymesinduce

apoptosisVirallyinfectedcellTccellVirallyinfectedcellInactive

apoptotic

enzymesActiveapoptotic

enzymesinduce

apoptosisEnzymatic

portionofCD95

becomesactiveCD95LCD95CTL杀伤靶细胞的电镜结果MechanismsofTcAction2.CTL三种杀伤机制:1)穿孔素2）颗粒酶系统3)Fas/FasL等凋亡分子介导的细胞凋亡穿孔素对靶细胞的裂解作用颗粒酶与FasL诱导细胞凋亡的作用3.三个特点：1）特异性2）MHCI类分子的限制性3）连续杀伤CTL杀伤效应必须在TCR识别正确抗原决定簇的基础上，并在MHC的限制下才能发生4.Tm的形成1）Tm的标志：CD45RA-、CD45RO+2）在CTL细胞的分化过程中也有记忆性

CTL细胞形成（疫苗接种的基础）。5.T细胞活化后诱导的细胞死亡（1）活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)已活化的T细胞受到大量抗原持续刺激时，可被诱发凋亡。主要由Fas蛋白介导。（2）被动死亡：抗原清除，生长因子减少（三）细胞免疫效应的生物学意义：1．抗胞内微生物的感染2．抗肿瘤3．免疫损伤第三节B淋巴细胞活化

与抗体的产生

BLymphocyteActivation&AntibodyProduction

复习1.B1细胞（CD5+）和B2细胞（CD5-）BCR复合物3.TI(TI-1,TI-2)抗原和TD抗原2.BCR（mIg）一、特点：1．需要TH

的辅助2．有Ig类别转换3．可引起细胞免疫应答4．可形成记忆细胞，有再次应答反应第一节B2细胞对TD-Ag的应答二、过程：

（一）抗原识别阶段：BCR特异性识别天然抗原的抗原决定簇直接识别，无需APC加工处理无MHC限制性conformationallinear（一）抗原识别阶段：（1）B2细胞通过BCR识别TD-Ag的抗原决定簇，此为第一信号。（2）Igα和Igβ把第一信号传递到胞内，协同受体CD19/CD21/CD81辅助第一信号的传递。二、过程：（二）活化、增殖分化阶段活化增殖分化1.活化地点：外周淋巴组织T、B细胞交界处B细胞活化的双信号（1）第一信号（抗原特异性信号）BCR结合特异性抗原表位，启动第一信号由Igα/Igβ传入胞内

-协同受体CD19/CD21/CD81辅助第一信号的传递（2）第二信号（协同刺激信号）CD40/CD40L等-Th2细胞辅助Th细胞对B细胞活化的辅助效应

--------Th细胞与B细胞的相互作用B细胞对Th细胞的作用:B细胞向Th呈递抗原B细胞为

Th细胞提供协同刺激信号B7Th细胞对B细胞的作用:活化的Th细胞为B细胞提供协同刺激信号:CD40L—CD40活化的细胞分泌细胞因子（IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13），促进B细胞的增殖与分化CD40ImmunoglobulinreceptorMHCIIAntigenCytokinereceptorBcell

B7CD28TCRThelpercell1.Antigen

presentation

toTh

cell2.B7

expressedBcell3.Th

cellis

activatedand

expresses

CD40

ligand,Cytokines

secretedCD40ligandCytokineBcellThelpercell4.Cytokine

binds

to

cytokine

receptor,CD40

ligand

binds

to

CD40BcellBcellBcell5.Bcell

activated6.B

cellsproliferate,differentiate,secreteIg2.B细胞增殖和分化

------Th细胞的辅助活化的B细胞表达细胞因子受体

(IL-4R,IL-5R,IL-6R,IL-10R)活化的Th2细胞分泌IL-4,IL-5,IL-6,IL-10等促进B细胞的增殖和分化B细胞分化成为浆细胞，产生抗体部分活化的B细胞形成Bm细胞抗原特异性辅助3.B细胞在生发中心的分化过程（1）浆细胞与Bm细胞的产生lymphnode（2）Ig类别转换

Ig类别转换（同种型转换，isotypeswitch）是指B细胞在受抗原刺激后，首先合成IgM，然后转为合成IgG等类别的抗体。IgMswitchtoIgGIgMswitchtoIgA（3）体细胞高频突变与抗体亲和力成熟FiveBCR:allspecificfordifferentaffinitiesBBBBBOnlythiscell,thathasahighaffinity,isrescuedfromapoptosisi.e.clonallyselectedThecellswithloweraffinityreceptorsdieofapoptosis（1）中和作用（2）调理作用（3）激活补体（4）ADCC（5）选择性传递三、效应阶段（抗体的效应）1.

中和作用（Neutralization）:

*neutralizemicrobialtoxinsandanimalvenoms

*preventvirusesandbacteriafrominfectingcells2.ADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)

ADCCisamechanismwherebyaneffectorimmunecellactivelylysesatargetcellthathasbeenboundbyspecificantibodies.Antibody-dependentcellularcytotoxicity(ADCC)3.调理作用Fcreceptorsonphagocytestriggertheuptakeofantibody-coatedbacteria.Asaresult,thisactionenhancephagocytosisofthebacterium.调理作用Complementproteinsbindtoantibodies.4.激活补体Complementcanbeactivatedtodirectlylysebacter