第18章抗高血压药

第十八章抗高血压药第一节抗高血压药分类一、利尿降压药二、交感神经抑制药三、钙通道阻滞药四、肾上腺素受体阻断药五、血管扩张药第二节常用抗高血压药第三节其他抗高血压药第四节临床用药原则1.抗高血压药：能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治疗高血压的药物。2.高血压：以体循环动脉血压增高为主要表现的一种临床综合症。1999年WHO将高血压定义为：在未服抗高血压药时，收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg。第十八章抗高血压药3.高血压分型：原发性（90%）和继发性（10%）。高血压分型舒张压(mmHg)收缩压(mmHg)理想<80<120正常60<8590<130正常高值85～89130～139Ⅰ期(轻度)90～99140～159Ⅱ期(中度)100～109160～179Ⅲ期(重度)≥110≥180高血压危象﹥1102004.按病情分类直接影响动脉血压调节的基本因素有外周血管阻力、心脏功能和血容量。这些因素主要通过:①交感神经系统；②肾素-血管紧张素-醛固酮两个系统的调控来保持血压的相对稳定。

5.影响因素：高血压病的神经—肾素学说大脑皮层功能紊乱皮层下中枢功能失调交感中枢兴奋醛固酮分泌血管收缩血压升高水钠潴留肾素分泌血管紧张素↑高血压的病因血管阻力血管阻力

高血压的危害心血管：心脏扩大，心功能衰竭脑血管：脑出血肾血管：肾功能衰竭眼底：动脉硬化，眼底出血针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下几个方面产生作用。即：降低血容量降低交感神经活动减弱肾素-血管紧张素-醛固酮扩张血管因此，抗高血压药物的分类如下：第一节┃抗高血压药的分类(1)利尿降压药：氢氯噻嗪

①中枢性交感神经抑制药：可乐定、甲基多巴等。肾上腺素受体阻断药α1-R阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪等。β-R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔等。α、β-R阻断药：拉贝洛尔等。(2)交感神经抑制药(4)肾素-血管紧张素系统抑制药①血管紧素转化酶抑制药：卡托普利等。②血管紧张素II受体阻断药：氯沙坦等。(3)钙通道阻滞药:硝苯地平、尼群地平等。(5)血管扩张药

①直接扩张血管药：肼屈嗪、硝普钠②钾通道开放药：吡那地尔③其他：吲达帕胺、酮舍林利尿药脑肾可乐定美加明利血平胍乙啶哌唑嗪氯（缬）沙坦普萘洛尔肼屈嗪、硝苯地平、氨氯地平、米诺地尔卡托普利（AT1受体）心一、利尿药

---主要影响血容量的药物

第一线抗高血压药是：利尿药、钙通道阻滞药、β受体阻滞药、ACE抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。

主要使用中效利尿剂,包括噻嗪类及其它类.第二节常用抗高血压药

降压机理：

（1）早期：排钠利尿，使血容量减少,而降低血压。（2）后期：排钠使血管壁细胞内钠减少，钠-钙交换减少，胞内缺钙：①血管平滑肌舒张,血管扩张。②降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性。③诱导血管壁产生扩血管物质（如激肽、PG等）

(1)作用温和、持久，长期用无耐受

(2)降压时伴肾素活性↑

(3)能对抗其它降压药引起的水钠潴留

(4)无心率加快

降压特点

临床应用

噻嗪类是基础降压药

轻度高血压：氢氯噻嗪12.5～25mg

中、重度高血压：合用其他降压药增强降压疗

效，减少其它降压药引起的水钠储留。

高效利尿药——仅短期用于高血压危象及伴肾功不良的高血压

【不良反应】1.长期应用电解质紊乱：低K+、低Na+代谢障碍:高血糖高血脂不宜大剂量(＜25mg)2.尿酸↑3.肾素活性继发性↑远曲小管Na＋↓致密斑激活血压↑β阻断剂配伍注意：年轻患者（与β阻断剂配伍）1.降压作用特点:①降压作用确切、温和、持久、平稳；②使收缩压和舒张压成比例地下降，对卧位和立位血压均能降低，无体位性低血压；③长期用药无耐受性。氢氯噻嗪hydrochlorothiazide

（双氢氯噻嗪、双氢克尿噻）[药理作用]2.降压机理①初始用药：利尿排钠，降低血容量；②长期用药（3-4周）：由于利尿排钠，使血管平滑肌细胞内低钠，经Na+-Ca2+交换使细胞内Ca2+含量↓→血管平滑肌舒张；Ca2+含量↓→降低血管平滑肌对缩血管物质的敏感性，血管张力减弱而降压。利尿剂诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素（PGE2）等，使血管扩张，血压下降。3.临床应用单用于轻度高血压，作为基础降压药与其他降压药合用于各期高血压。4.不良反应（电解质紊乱）①可致低血钠、低血钾、低血镁：过去认为缺钾是导致心律失常的主要因素，现代医学研究发现，缺镁才是主要原因，低血钾与低血镁会同时发生，如果不能及时纠正低血镁状态，即使补钾也难以纠正低血钾。②还会造成潴留现象，导致发生高钙血症及高尿酸血症，诱发急性痛风；③使血糖、血脂升高：噻嗪类药物的排钾作用降低了对碳水化合物的耐受性，长期无节制的应用能使人体发生代谢变化而致高血糖，诱发糖尿病。即使口服常用剂量，也能引起血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的升高，同时使高密度脂蛋白减少，故易导致动脉硬化，诱发或加重冠心病。④使血浆肾素活性升高，合用β受体阻滞药可降低肾素活性。吲达帕胺indapamide1、特点2、降压可能机制调节血管平滑肌细胞的钙内流，减轻左心室肥厚刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成减低血管对儿茶酚胺的敏感性降压时对血容量、心率及心律影响小或无长期应用很少影响肾小球滤过率或肾血流量，对肾功能具有保护作用对糖、脂肪代谢无不良影响，无尿酸↑降压温和，作用时间较长，疗效确切（2.5mg/次/day

）逆转心室肥厚二、β受体阻断药

常用药物：普萘洛尔、美托洛尔、

阿替洛尔

β受体（外周）β1受体

β2受体（突触前膜）心脏β1受体肾小球旁器β1受体心输出量↓肾素↓NA释放↓β受体（中枢）外周交感活性↓增加前列环素的合成[机制]①阻断心肌β1受体，CO减少，血压降低。②阻断肾小球旁细胞的β1受体，肾素释放减少。③阻断突触前膜β2受体，NA释放减少，外周交感神经活性降低。④阻断中枢β1受体，从而外周交感神经活性降低。⑤增加PG合成。降压特点1．中等效应,起效缓慢、降压平稳2．用量个体化3．长期用药可逆转左心室肥厚4．不致水钠潴留，且降低肾素活性,无明显耐受【临床应用】作为降压首选药单独或合用年轻高血压患者CO及肾素活性偏高的高血压高血压伴有心肌梗死、心绞痛患者疗效较好1.如阿替洛尔、美托洛尔2.伴糖尿病患者（血糖与β2有关）心脏选择性较强β1受体阻断剂临床应用：在药物代表中，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。

注意：长期大剂量应用致尿酸升高、高血脂等。糖尿病、痛风、高血脂不宜应用[药动学]口服吸收完全，但首关消除显著，生物利用度仅为25%。起效慢，口服2-3周才出现降压作用，T1/2约为4h，降压作用持续时间较长，每日给药1-2次即可有效的控制高血压。普萘洛尔propranolol【药理作用】用药初期，可使心率减慢、心输出量降低、血压略降或不降。长期用药收缩压和舒张压均下降。合用利尿药增加降压效果。[特点]不引起体位性低血压，长期用药不易产生耐受性。降压作用缓慢、温和、持续时间长。[作用机制]

与阻断β-R有关。1.减少心输出量。(阻断心脏β1-R)；2.抑制肾素分泌。阻断肾脏β1-R，肾素分泌减少→打断RAAS形成；3.抑制外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2-R，减少NA释放；4.中枢性降压：阻断中枢兴奋性神经元上的β-R，减弱支配外周交感神经功能，使血管扩张，血压下降；5.

改变压力感受器的敏感性；6.增加前列环素（PGI2）的合成，扩张血管，使血压下降。[临床应用]1.轻、中度高血压，对心输出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压疗效较好。2.对伴有心绞痛、心律失常、脑血管病变的高血压病人也有显著效果。支气管哮喘（阻断β2受体，收缩支气管平滑肌）、严重心衰竭及重度房室传导阻滞者禁用。三、钙通道阻滞药

常用药物：

硝苯地平（nifedipine):短效

尼群地平（nitrendipine）:中效

氨氯地平（amlodipine）:长效

疗效：长效>中效>短效，但长效价格昂贵1.阻滞Ca2＋通道，使胞外Ca2＋的内流减少，使血管平滑肌细胞内处于适当缺Ca2＋状态，导致小动脉平滑肌松弛、血管扩张、血压下降。对多数静脉无明显影响。【作用特点】2.血压下降，反射性交感神经活性增强，心率加快（维拉帕米不明显）。交感神经活性增强对心脏的兴奋作用可克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响。3.降压时不降低心、脑、肾等器官的血流量；肾血管阻力下降，肾小球滤过率升高，对伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利。4.扩张冠状动脉，降低冠脉阻力，增加心脏的血流量；亲脂性较高的尼莫地平和尼卡地平可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其的明显。5.抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力和降低血粘滞度，改善组织血流。6.用药一周后出现利尿作用，有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用，一般不引起水钠潴留。7.长期应用可逆转或改善高血压所致的左心室肥厚，改进心脏功能，增加血管顺应性。8.对缺血心肌有保护作用，有抗动脉粥样硬化作用，故有利于高血压患者的预后。临床应用：各型高血压。

⒈

轻、中度高血压——verapamil、diltiazem

重度高血压——二氢吡啶类（扩血管作用强肺循环阻力↓）2.对心率偏慢的高血压用二氢吡啶类；对心率快、有快速型心律失常的，如无心功能障碍和传导阻滞的高血压可用地尔硫卓或维拉帕米3.对合并脑血管病的高血压多用尼莫地平。对合并心绞痛变异型二氢吡啶类稳定型——均可不稳定型——verapamil、diltiazem4.高血压合并肾脏疾病/糖尿病缺点：面部潮红、头痛、心率加快、踝部水肿。心动过缓、房室传导阻滞者、心力衰竭者不用钙拮抗剂；不稳定性心绞痛和急性心肌梗塞时禁用二氢吡啶类。1.降压作用特点⑴降压作用强、快；对正常血压无降压作用；外周阻力越高者，降压作用越明显。临床上使用该药的缓释剂或控释剂；⑵反射性心率↑，心输出量↑，血浆肾素活性↑。与β受体阻断药或利尿药合用可增强其降压效果，并减少不良反应。硝苯地平nifedipine2.各型高血压，尤以低肾素性高血压疗效好，可单用或与利尿药、β受体阻滞药、血管紧张素I转化酶抑制药合用，以增强疗效，减少不良反应。3.不良反应：常见面部潮红、头痛、眩晕、心悸、踝部水肿（为毛细血管前血管扩张）。本品短效制剂可能会加重心肌缺血，故不应用于伴心肌缺血症。氨氯地平Amlodipine[特点]1、降压作用比硝苯地平缓和、维持平稳而持久。2、选择性舒张血管平滑肌,对心率、房室结传导、心肌收缩力均无明显影响,适用于高血压治疗,并能减轻或逆转左室肥厚。3.不良反应有眩晕、头痛、水肿。[缺点]:作用缓慢四、血管紧张素转化酶抑制药ACEI

常用药物：卡托普利（captopril）

依那普利（enalapril）

赖诺普利（lisinopril）

①降压时不伴有心率加快，对心排血量无明显影响；②可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重构；ACEI作用特点：③能增加肾血流量，保护肾脏；④能改善胰岛素抵抗，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变；⑤久用不易产生耐受性。[应用]

①各型高血压，尤其合并有糖尿病和胰岛素抵抗、CHF、左室肥厚、急性心肌梗死及肾病的高血压患者首选；②+利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂或α受体阻滞剂等用于顽固性高血压。③对轻度肾功能不全的高血压患者可改善肾功能，但严重肾功能不全时可使其加重。[缺点]

首剂低血压，加重肾功能不全、高血钾、血管神经性水肿（24小时内）和干咳等。

妊娠和双侧肾动脉狭窄、肾功能衰竭患者禁用。

卡托普利

（captopril，巯甲丙脯酸、开搏通）【体内过程】口服F约70％，空腹服用增加其吸收。口服后15～30min开始降压，降压持续6～8h，主要以原形从尿排出。不易透过血脑屏障。血管紧张素原↓肾素血管紧张素I卡托普利(-)舒张血管，Bp↓↑缓激肽ACE转化酶血管紧张素Ⅱ降解产物↓收缩血管、促进NA释放，醛固酮分泌，Bp↑↓↓【药理作用】降压机制：①抑制整体及血管局部ACE,减少AngⅡ形成；②抑制ACE，减少缓激肽降解，增强扩血管效应；③减少肾脏组织中AngⅡ的生成，抑制醛固酮分泌，促进水钠排泄。缓激肽可激活激肽β2-RIP3激活PLC细胞内钙离子释放激活NO合酶产生NO激活PLA2产生PGI2ACE抑制药对心、脑、肾等器官有保护作用，能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人，ACE抑制药为首选药[临床用途]1.治疗各型高血压，对高肾素型高血压和肾性高血压较好。2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死：

能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血液动力学和器官灌流。1.刺激性干咳、血管神经性水肿(亦称急性神经血管性水肿,以发作性局限性皮肤或黏膜水肿无疼痛亦无瘙痒及皮色改变为主要临床特征。普遍认为本病的发病基础是自主神经功能不稳定所致，常因食物或药物过敏引起急性局限性水肿)、高血钾（因减少醛固酮分泌）等。2.久用可降低血锌可致皮疹、嗜酸细胞增多、味觉及嗅觉改变。3.高血钾及妊娠初期禁用(因使胎儿生长迟缓)。耐受性良好，但应从小剂量开始使用。【不良反应】可能与下列因素有关:（1）抑制缓激肽的灭活，缓激肽在血中堆积，作用于支气管，通过迷走神经反射引起支气管痉挛，粘膜充血，分泌增加所致；（2）前列腺素E2产生增加，可能导致咳嗽的发生。【ACE致咳机理】主要表现为干咳，多于服药1周后开始，服用镇咳、抗炎药物治疗均无效。但停药不久即可消失，经停药咳嗽缓解后再服用该药仍会复发。一般不会给病人带来什么危险，但患有心肺疾病者易将疾病导致的咳嗽与药物导致的咳嗽混淆。在临床工作中应注意，遇到服用该类药物的病人出现咳嗽或原有咳嗽症状加重时，均应想到可能是这类药的不良反应，应停止服药或换用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。【ACEI引起咳嗽的特点】醛固酮的作用是维持人体血液中钾离子和钠离子的平衡。当血钾含量过高或血钠含量过低时，就可刺激肾上腺，使醛固酮分泌量增加，可促进肾小管、集合管对钠离子的重吸收和钾离子的分泌，维持血钾和血钠含量的平衡。反之，当血钾含量降低或血钠含量升高时，则使醛固酮的分泌减少，其结果也是维持血钾和血钠含量的平衡。如果肾上腺发生病变，比如有肿瘤或增生等，就会导致醛固酮分泌异常，带来一系列的症状。例如，醛固酮分泌过多，就会使人体从尿中大量丢失钾、镁等，血钾降低，而钠的排出减少，血钠升高，则体内水分和血浆容量也随着增多，因而血压升高，形成高血压，病人往往会表现出低血钾症状五、血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药

安全有效、耐受性好，有心、脑、肾保护作用AT1受体阻断药物有氯沙坦Losartan厄贝沙坦Irbesartan缬沙坦Valsartan坎地沙坦Candesartan机制:

心脏和血管中约80％的AT-1是通过非经典旁道产生，ACEI对AT-1的抑制作用不完全，而ARB能完全阻断AT-1，长期使用能逆转左室肥厚、血管增生，有心、脑、肾保护作用。AT1阻断药的特点：1.选择性阻断AT1受体，作用强大:2.口服易吸收，与利尿剂有协同效应。3.不良反应相较ACEI少，不引起咳嗽及血管神经性水肿。氯沙坦losartan（洛沙坦）为第一个用于临床的口服有效的非肽类AT1受体阻断药。【药理作用】氯沙坦可选择性地与血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）结合，阻断AngⅡ引起的血管收缩及醛固酮分泌等作用，从而降低血压。还有增加尿酸排泄。【临床应用】各型高血压，50mg/次/日，即可有效控制血压。用药3～6d可达最大降压效果。氯沙坦的活性代谢产物EXP-3174比母体强10-40倍，半衰期长，血药浓度达峰晚。母体与代谢产物的双重作用表现出24小时平稳减压，早期降压是母体发挥作用，后期降压是活性代谢产物发挥作用。与ACEI相似。主要有头晕、高血钾和体位性低血压；不致咳嗽及血管神经性水肿。【不良反应】第三节其他抗高血压药一、中枢交感神经抑制药CNS内存在着控制外周交感神经兴奋或抑制的神经元。“兴奋性神经元”兴奋→异丙肾上腺素激动β-R→外周交感神经活性↑→血压↑→心率↑。“抑制性神经元”兴奋→去甲肾上腺素激动α2-R→外周交感神经活性↓→血压↓→心率↓。可乐定clonidine

（可乐宁、氯压定、110降压片）

[作用特点]l.降压作用中等偏强，对正常或高血压均有降压作用；2.降压时伴有心率↓，心输出量↓；3.对肾血管有扩张作用，但对肾血流量和肾小球滤过率无明显影响；4.镇静、镇痛作用；5.抑制胃肠道运动和分泌。可乐定RVLMNTSNTS

2+RVLMI1降压机制【降压机制】激动血管运动中枢延髓孤束核次一级神经元（抑制性神经元）突触后膜α2受体和延髓腹外侧核吻侧端的I1-咪唑啉受体，使外周交感张力降低；激动外周交感神经突触前膜α2受体，负反馈地抑制NA释放；【临床应用】1.中度高血压，对兼有溃疡病的高血压及肾性高血压尤为适宜，与利尿剂合用有协同作用。2.可作为吗啡类镇痛药成瘾者的戒毒药。可乐定为非阿片类药物，不具成瘾性，不会产生欣快感，能较好地抑制吗啡类成瘾者的戒断症状和美沙酮的治疗过程中在撤药时出现的戒断症状。1993年颁布的《阿片类依赖戒毒治疗的指导原则》中，将可乐宁列为戒毒药物之一，推广使用。1.多见口干，嗜睡和便秘;2.久用因肾小球滤过率降低而引起水钠潴留（合用利尿药可避免）；突然停药出现反跳，血压上升（可用a-R阻断药酚妥拉明或恢复用药然后逐渐减量）。3.其他：抑郁（激动中枢α2受体，起镇静作用，可合用抗抑郁症的药物）、浮肿、体重增加和心动过缓等。【不良反应】神经节阻滞药神经节阻滞药又称N1胆碱受体阻断药。能选择性地与神经节细胞的N1胆碱受体结合，竞争性地阻乙酰胆碱（ACh）与受体结合，使ACh不能引起节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递。代表药有美加明、咪噻酚、樟磺味芬等。神经节阻断药对交感神经节和副交感神经节都有阻断作用。【药理作用】副交感神经在胃肠道、眼、膀胱等平滑肌和腺体占优势，因此，副交感神经节阻断后常出现便秘、扩瞳、口干和尿潴留等。交感神经对血管的支配占优势，交感神经节被阻断后，则使血管，特别是小动脉扩张，总外周阻力下降，加上静脉扩张，回心血量和心输出量减少，导致强大的降压作用；1.交感神经阻滞的结果使反射性调节机制失灵，又由于静脉扩张，故易出现直立性低血压；2.副交感神经节被阻断产生广泛而严重的不良反应；3.可使肾血流量和肾小球滤过率减少；4.容易产生耐受性。故较少使用，只用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”的迅速降压。【不良反应】(一)直接扩张血管药----