07章-实验流行病学研究

Chapter7ExperimentalEpidemiology第七章实验流行病学研究2本章学习要求

重点：

1.掌握实验流行病学定义、特点及类型；

2.掌握临床试验的概念、原则及分期；3.掌握对照设置的意义及常见类型；随机化及其常见类型；盲法及其种类；

4.了解质量控制方法；资料分析常用指标；

5.了解常见的偏倚及控制；6.熟悉实验流行病学的优缺点。第一节概述一、概念

实验：人为控制研究条件实验流行病学研究：是将满足研究目的的人群随机地分为实验组和对照组，将研究者人为控制的措施（又称干预措施）给予实验组，而对照组不给予该措施，随访并比较两组人群的疾病或健康结局，以评价该措施的效果。:又称：

流行病学实验（epidemiologicexperiment）

干预研究（interventionstudy）4随访观察结局事件不发生结局事件发生结局事件不发生随机分组

实验流行病学研究原理示意图结局－结局+实验组（干预措施）对照组（对照措施）样本人群目标人群结局+结局－5前瞻前瞻性研究干预有明确的由研究者所控制的干预措施随机研究对象随机分配到实验组和对照组对照有平行的或可比的实验组和对照组二、实验性研究的基本特点6按研究对象的不同分为：临床试验（clinicaltrial)

以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药物或治疗方法的效果现场实验(fieldtrial)

以未患所研究疾病人群为研究对象，以个体为单位进行试验，评价疾病预防措施的效果社区干预实验(communityinterventiontrial)

以未患所研究疾病人群为研究对象，以群体为单位进行试验，评价某种预防措施的效果三、主要类型JamesLind（1747年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s：美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的Topley、Wilson、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究1948年：链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的预防试验1955年：美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验研究实例EdwardSalk脊髓灰质炎疫苗现场试验(1955)－美国+加拿大疫苗组200,745人，安慰剂组201,229人保护率：60-90%ThomasFrancis,Jr脊髓灰质炎疫苗现场试验一、概念

是以已确认患有某病的病人作为研究对象，以临床治疗措施为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。主要用途：1.新药临床试验2.不同药物或治疗方案的效果评价第二节临床试验11

按是否随机分配研究对象分为:随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）：将合格的研究对象随机分为试验组与对照组，将研究者人为控制的措施（又称干预措施）给予试验组人群，而不给对照组的人群该措施，在一致的条件下或环境中，同步地进行研究和观测试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的测量和评价。

RCT是评价临床疗效的最佳方法。非随机对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。研究对象：以病人个体为单位；包括住院和未住院病人研究目的：某种药物或治疗方法的效果检验和评价设计模式：研究对象随机分组实验组对照组有效应无效应有效应无效应临床实验（clinicaltrial）二、基本原则（1）对照的原则（2）随机化的原则：随机抽样、随机分组（3）盲法的原则（4）重复的原则三、临床试验分期Ⅰ期临床试验：10-30人，临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药代动力学Ⅱ期临床试验：RCT，100-300人，初步评价药物的有效性，推荐临床用药剂量Ⅲ期临床试验：多中心RCT，进一步确定有效性，监测副作用，收集安全用药信息Ⅳ期临床试验：新药批准上市后监测（一）明确实验研究目的

首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：五、设计与实施

单纯验证病因？考核评价预防措施的效果？

预防性实验？

治疗性实验？控制个体发病？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验(INTAPP)研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不利状况的潜在效益。

1、实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量要足够，人口的统计学特征应与总体一致2、实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率3、评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区4、现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施5、该地区各级部门重视，群众乐于接受（二）确定实验现场

根据实验目的确定

根据研究目的选择研究人群，包括实验组和对照组

入选标准和排除标准必须明确（三）选择研究对象减少结果偏倚(保证内部真实性)影响结果外推(影响外部真实性)排除(exclusions)纳入标准：成年女性怀孕12到18周

排除标准：规律性服用维生素C超过200mg/日和（或）维生素E超过50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝药者（因为理论上维生素E可以增强沃法令的作用）本次怀孕中已知胎儿畸形（如葡萄胎）或已知胎儿染色体或器官畸形者有以下并发症史者：内分泌疾病如甲状腺疾病、肾病影响了肾功能、癫痫、结缔组织疾病如红斑狼疮和硬皮病、活动性和慢性肝病（肝炎）、心脏疾病、严重肺部疾病、肿瘤、血液系统疾病（贫血或凝血功能异常，病人可被纳入）重复性自然流产者。如果证明在补充的时间里宫内可以养活胎儿，则即使早期妊娠有过出血者也可以被纳入。在孕期经常服用违禁药品和酒精者。吸烟者为合格研究对象，我们将掌握病人每天吸烟量，另外，也将收集间接吸烟的信息。Example抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验

选择研究对象的主要原则：

1、选择可能对干预措施有效的人群

2、选择预期发生率较高的人群

3、选择已知干预措施对其无害的人群

4、选择能将实验进行到底的人群

5、选择依从性好的人群

6、选择人口稳定，医疗保健条件较好的社区或人群

1、决定因素

①结局事件在一般人群中的发生率或个体变异②试验组和对照组分析指标差异的大小③检验的显著性水平（α）和检验效率（1-β）④单侧还是双侧检验⑤研究对象分组数量，还需考虑失访率（四）估计样本含量2、计算公式

P0：对照组发病率p1

：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得Zα

：α水平相应的标准正态离差Zβ

：1－β水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式连续性变量样本大小计算公式（适用于N≧30时）σ：为估计的标准差

d：为两连续性变量的差值Zα

：α水平相应的标准正态离差Zβ

：1－β水平相应的标准正态离差2、计算公式（五）随机化来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组控制混杂的方法研究设计阶段随机化限制匹配资料分析阶段分层分析多变量分析常见的随机分组方法包括：

单纯随机分组（simplerandomization）分层随机分组（stratifiedrandomization）区组（整群）随机分组（clusterrandomization）SimpleRandomizationEpiCalc2000总体层层层可按年龄、性别、种族、教育水平等分层在各层内再进行前述的简单随机分组以家庭、学校、医院、村庄或居民区等为单位随机分组要保证组间可比性(群间变异越小越好)Clusterrandomization

设立立对照的意义

1、通过对照组可获得研究指标的数据差异

2、可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响（六）设立对照

影响干预结局的因素

1、不能预知的结局（unpredicableoutcome）

2、向均数回归（regressiontothemean）

3、霍桑效应（Hawthorneeffect）

4、安慰剂效应（placeboeffect）

5、潜在的未知因素的影响1、自身对照2、交叉对照3、标准疗法对照4、安慰剂对照5、互相对照

对照的种类概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的行为和决定干扰试验结果。目的：减少研究对象和研究者主观因素的影响控制信息偏

倚种类：受试者、研究者、设计和资料分析者

（七）盲法的应用单盲(singleblind)双盲(doubleblind)三盲(tripleblind)开放试验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……对照可比的对照有效的对照组间非处理因素可比组间效应测量可比随机分配盲法保证基线组间平衡保证随访过程中组间平衡实验措施的标准化（八）实验流行病学研究的质量控制

进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准指标应有特异性，能客观衡量要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察在正式试验前要进行必要的检查和考核要有科学的质量控制措施在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析先进行统计描述，然后用χ2检验，t检验及保护率、治愈率、病死率、有效率等计算进行效果分析六资料的收集和分析

实验结果的分析方法同队列研究基本相同

指标选择的要求实验效果的主要评价指标和方法

（1）不但用定性指标，并尽可能用定量指标（2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度（3）要易于观察和测量，且易为受试者接受频率指标治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率…预防措施抗体阳性率发病率感染率…结局指标频率指标计量指标计量指标治疗措施血压胆固醇…预防措施抗体几何平均滴度…1、评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率（1）保护率（P.R）

（2）效果指数（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗体阳转率（4）抗体几何平均滴度（GMT）2、评价预防措施效果的主要指标七、偏倚及其控制偏倚(bias)

使实验流行病学研究的结果系统的偏离真相，即低估或高估某干预措施的效果。沾染和干扰1.失访：2.沾染：指对照组意外地接受了实验组的处理措施，如果干预措施有效，沾染会导致实验组与对照组的差异缩小3.干扰：实验组额外地接受了与实验效应一致的其他处理措施，它可能会扩大实验组与对照组的差异控制方法：

常见偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚研究初期严格、正确地执行随机化分配及盲法(隐瞒分组情况)，可以最大限度地减少实验流行病学研究中的选择偏倚反之，实验流行病学研究同样不能幸免选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚随机分配后实验流行病学研究中涉及的选择偏倚主要来自于随机分配后的“退出”(withdrawal)不合格(ineligibility)不依从(noncompliance)失访(losstofollow-up)降低效率易引入选择偏倚选择偏倚信息偏倚混杂偏倚确定偏倚(ascertainmentbias)施加干预的人被干预的人判断结局的人分析数据的人(安慰剂)+选择偏倚信息偏倚混杂偏倚随机化偏倚问题偏倚的控制1．排除（exclusions）：随机分组前，有禁忌症、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加者、不符合研究标准者

经过排除后，其结果可减少偏倚，但可能影响研究结果的外推（extrapolationoftheresult），被排除的研究对象愈多，结果推广的面愈小。

不合格（ineligibility）不依从（noncompliance）失访（losstofollow-up

）2．退出（withdrawal）

实验组成员不遵守干预规程，相当于退出（drop-out）实验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）实验组。研究对象不遵守实验规程的原因一般有以下几种：①实验或对照措施有副作用。②研究对象