第十章+B细胞介导的体液免疫应答

AntigenrecognitionTcellactivation,proliferationanddifferentiationImmunologicaleffectT细胞免疫应答的基本过程感染部位淋巴器官感染部位上次课IL-12IL-4TGF-β/IL-6IL-2流感病毒感染恢复的过程早期阶段

以流感病毒滴度的迅速降低为特点，是T细胞依赖的晚期阶段

以流感病毒滴度缓慢下降并最终完全清除为特点的，是B细胞依赖的Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清检测到抗流感病毒的IgM抗体，2周后可以检测到抗流感病毒的IgG，呼吸道黏膜部位可检测到分泌型IgA。请问怎么这些抗体是如何产生的呢？第四篇B细胞介导的体液免疫应答

Bcellmediatedimmuneresponse何海洋副教授E-mail:357537512@基础部全军免疫学研究所

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律B细胞对TI抗原的应答(自学）重点难点主要内容本次教学内容B细胞CD5＋B1细胞CD5－B2细胞针对蛋白质抗原（TD-Ag）应答产生抗体、有免疫记忆针对多糖类抗原（TI-Ag）产生抗体、无免疫记忆B细胞亚群及功能知识回顾参与固有免疫参与适应性免疫知识回顾Q:什么是TI-Ag？胸腺非依赖性抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)：其刺激机体产生抗体不需要T细胞辅助，具有丝裂原性质如脂多糖（LPS），或含有多个重复的B细胞表位如细菌荚膜多糖。多个重复的B细胞表位知识回顾Q:什么是TD-Ag？胸腺依赖性抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)：其刺激B细胞产生抗体依赖于Th细胞辅助，绝大多数蛋白质抗原属TD-Ag，其既含有B细胞表位，又含有T细胞表位。Question初始B细胞如何遭遇并识别TD-Ag的呢？TD-AgQ:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B细胞在何处遭遇流感病毒抗原？初始B细胞在淋巴再循环过程中随时可遭遇抗原粘膜M细胞的转运作用Q:初始B细胞如何识别抗原？知识回顾识别抗原表位传递抗原信号BCR共受体病原体通过硫酯残基与蛋白质抗原上的半胱氨酸共价结合C3d?知识回顾活化信号放大100倍BCR-Igα/Igβ复合体BCR共受体：CD21/CD19/CD81复合物CD21重点内容第二信号(共刺激信号)第一信号(抗原信号):

BCR-BcellepitopeQ：CD40L信号由谁提供？CD40-CD40L初始B细胞活化的双信号已活化的Th细胞已经识别抗原的初始B细胞如何活化？Q:遭遇抗原的初始B细胞在何处接收Th细胞的辅助信号呢？T细胞区初始B细胞遭遇抗原后进入T细胞区重点内容两者必须针对同样的敌人Q:遭遇抗原的B细胞会得到哪些Th细胞辅助并提供第二信号呢？联合识别（linkedrecognition）重要概念初始B细胞和已活化的Th细胞必须分别识别来自同一抗原性物质中的Bcellepitope和Tcellepitope

相遇几率:10-8至10-12初始B细胞遭遇抗原阶段小结B细胞对TD抗原的识别及活化致敏Th细胞

（T细胞区）抗原提呈联合识别Question初始B细胞活化后，需经历怎样的变化，才能成产生抗体的细胞呢？

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律重点难点B细胞对TD抗原的应答本次教学内容IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌细胞因子促进B细胞增殖、分化短寿浆细胞（髓质、粘膜固有层）：

初次应答早期（流感病毒感染后3-5天），分泌特异性低亲和力IgM（几天-3周凋亡）生发中心（次级滤泡）：初次活化的B细胞转归B细胞训练营生发中心（germinalcenter,GC）难点内容活化增殖的B细胞滤泡辅助性T细胞（Tfh）滤泡样DC（FDC）前沿进展由与B细胞高亲和力相互作用的效应Th分化而来表达CXCR5，在趋化因子BCA-1的作用下，与B细胞一同迁移至淋巴滤泡分泌IL-21、IL-4等辅助B细胞在生发中心的分化成熟滤泡辅助性T细胞（Tfollicularhelpercells,Tfh）2000年Schaerli

and和Breitfeld发现

CellularandmolecularregulationofTFHcellformationNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.TFHcellsubsetswithspecializedeffectorfunctionsNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.分布：生发中心特征：不表达MHC-Ⅱ类分子，高表达FcR和CR滤泡树突状细胞（folliculardendrticcells,FDC）功能：表面长期滞留大量抗原，给B细胞持续提供抗原信号FollicularFDCfunctionTrendsImmunol.2013Dec3.Ig亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？突变率提高10万倍普通基因：一亿个碱基一个突变BCR（Ig）

可变区基因：一千个碱基一个突变体细胞高频突变

somatichypermutation难点内容每次B细胞分裂，50%子代B细胞发生BCR突变BCR多样性形成的另一重要机制BCRV区基因高频突变表达不同亲和力BCR的多种B细胞克隆高亲和力BCR的B细胞克隆被选择难点内容IgaffinitymaturationIg亲和力成熟抗原信号Tfh辅助亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？免疫球蛋白基因重排Q:如果B细胞突变出能识别自身抗原的BCR，怎么办？

receptorediting修正难点内容维持B细胞自身耐受的机制之一抗原受体编辑识别自身抗原BCR识别非己抗原BCR高突变B细胞在骨髓发育中完成亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？Q：抗体有哪些类型？由什么决定的？难点内容抗体的类型是由

重链恒定区决定的抗体类型的转换（classswitch）有何必要性？VDJCμCδCγCα

Cε

(M)(D)(G)(A)(E)VDJCμCδCγCα

Cε

VDJCγCεCαClassswitch：恒定区基因剪切、拼接知识拓展IgMIgG抗体类别转换Classswitch：恒定区基因剪切、拼接知识拓展抗体类别转换Whodidit?前沿进展ArangeofcytokinesproducedbyTfhcellscandirectantibodyclassswitching2009Table1.ClassswitchinginmouseTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2aIgG2bIgG3IgAIgETh2IL-4↑↓↓↓↓↑IL-5↑Th1IFNγ↓↑↓↓↓↓TregTGFβ↑↓↑Table2.ClassswitchinginhumanTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgETh2IL-4↑↑IL-5↑Th1IFNγTregTGFβ↑微环境细胞因子类型（组合）影响antibodyclassswitching知识拓展亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？生发中心发育成熟的B细胞转归：浆细胞（Plasmacell,PC）:短寿浆细胞：

髓质/红髓/粘膜固有层

产生其他类型高亲和力抗体（2-3周）长寿浆细胞：骨髓，持续产生高亲和力抗体（几个月到1年）记忆B细胞（memoryBcell）：

长寿、低增殖，通常定居于抗原下次可能出现的部位或参与淋巴细胞再循环，参与再次应答难点内容再次职业选择TFHcell-regulatedmemoryB

celldevelopmentNatRevImmunol.2011Dec9;12(1):24-34.B-cellexhaustioninducedbypersistentHIVinfectionandongoingviralreplicationNatRevImmunol.2009Apr;9(4):235-45活化的B细胞在生发中心的分化成熟动画演示IIB细胞在生发中心的分化成熟阶段小结

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律重点难点B细胞对TD抗原的应答本次教学内容

Q：抗体在抗流感免疫应答中发挥何作用？抗体的生物学效应

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律重点难点B细胞对TD抗原的应答本次教学内容体液免疫应答

（humoralimmuneresponse）

成熟初始B细胞识别特异性抗原，发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。在B细胞应答中，由浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）是主要的效应分子，故称此类应答为体液免疫应答。主要针对细胞外间隙病原体的免疫应答重要概念

初次感染流感病毒后第3-5天，即可在体内检测到抗流感病毒的IgM抗体，2周后可以检测到抗流感病毒的高水平IgG，呼吸道黏膜部位可检测到分泌型IgA。

Q：从这幅抗体水平随时间变化的曲线图，你能看出什么规律？为什么？潜伏期对数期平台期下降期血清抗体滴度时间（天）潜伏期对数期平台期下降期