第五章 补体系统

第五章

补体系统定义

存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质．包括３０余种成分，故被称为补体系统（complement，C）。第一节补体概述补体的发现：

十九世纪末,在发现体液免疫后不久,Bordet即证明,新鲜血清中存在一种不耐热的成分,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件,故被称为补体(complement,C)。一、补体系统的组成（一）补体固有成分：是指存在于血浆及体液中，构成补体基本组成的蛋白质。①经典激活途径的C1~C9；②旁路激活途径的B因子、D因子、P因子；③甘露聚糖结合凝集素（MBL）激活途径的MBL、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）。（二）补体调节蛋白：是指存在于血浆中和细胞膜表面，通过调节补体激活途径中关键酶而控制补体活化强度和范围的蛋白分子。包括H因子〈C3b灭活促进因子）、I因子〈C3b灭活因子〉、C1INH〈C1抑制物〉、C4bp〈C4结合蛋白〉、S蛋白、DAF（衰变加速因子）、MCP〈膜辅助蛋白〉、HRF（同源限制因子）、MIRL（膜反应性溶解抑制物）等。（三）补体受体：是指存在于不同细胞膜表面，能与补体激活过程中所形成的活性片段相结合，介导多种生物效应的受体分子。CR1~5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等。二、补体的命名1．补体经典激活途径和终末成分按其发现先后依次命名为C1、C2……C9；2．补体旁路途径成分以大写英文字母表示，如B因子、D因子、P因子；3．具有酶活性的补体分子在其上加一横线表示，如C1、C4b2b；4．补体在活化过程中被裂解为若干片段，分别以该补体成分后附加小写英文字母表示，如C3a、C3b、C5a；5．补体调节蛋白根据其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、衰变加速因子等。三、补体的理化性质与生物合成1、补体的理化性质：补体成分均为糖蛋白，多属β球蛋白；在生理情况下，多以酶前体形式存在；补体成分性质极不稳定，56℃加热30min即可灭活，室温下很快失活，0℃～10℃仅能保持3～4天，紫外线、机械振荡、某些添加剂均可使补体破坏。2、补体的生物合成：血浆补体成分主要由肝脏合成，少数成分由肝脏以外的细胞合成；血清中补体含量相对稳定，在某些病理情况下可有波动，如在感染、组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高；补体各成分中以C3含量最高，达1200mg/L，以D因子含量最低，仅1～2mg/L。第二节补体激活在生理情况下，血清中补体固有成分均以无活性的酶前体形式存在，只有在某些活化物的作用下，或在特定的固相表面上，补体各成分通过其级联酶促反应才被依次激活，产生具有生物学活性的产物。补体激活过程依据其起始顺序不同，可分为三条途径：由抗原－抗体复合物结合C1q启动激活的途径为经典途径；由病原体表面多糖直接激活C3从而启动的途径称为旁路途径；由MBL与病原体表面甘露糖残基结合启动激活途径，为MBL途径。一、经典激活途径经典途径指激活物与C1q结合，顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2b）与C5转化酶（C4b2b3b）的级联酶促反应过程。1、参与的补体成分：参与该途径的补体成分依次为C1、C4、C2和C3。C1通常以C1qC1rC1s复合大分子的形式存在于血浆中。2、激活物：经典激活途径的激活物主要是抗原抗体复合物（免疫复合物）。Fab段Fc段暴露的C1q结合位点IgG分子结合抗原前后的构象变化C1q结合位点被屏障结合抗原之前结合抗原之后CH1CH2IgMCH3区，IgGCH2区3、活化过程：C1q仅与IgM的CH3区或IgG1-3的CH2区结合才能活化；每一个C1q分子必须同时与两个以上Ig分子的Fc段结合可发生构型改变，使与C1q结合的C1r活化，活化的C1r激活C1s的丝氨酸蛋白酶活性。活化的C1s依次裂解C4、C2，形成具有酶活性的C3转化酶（C4b2b），后者进一步酶解C3并形成C5转化酶（C4b2b3b）。

C1qC1rC1sC1分子结构示意图C1的结构特点C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在Mg2+存在下可启动补体活化的经典途径。4c9c8C5bc9c9c9c9c6c7c99999995678rqs2b4b2b3b4b232a4a3a5a识别活化攻膜srqC3转化酶C5转化酶4c9c8C5bc9c9c9c9c6c7c99999995678rqs2b4b2b3b4b232a4a3a5a识别活化攻膜srq补体活化的经典途径IgM/IgG-Ag复合物C1q:r:sC4C4b+C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3aCa2+Mg2+Ca2+（C3转化酶）C4b2b3b（C5转化酶）识别活化C5C5b-C6,7,8,9C5a细胞溶解攻击补体激活的经典途径Ag-Ab

C1（q、r、s）

C1

C4C4bC4b2bC2C2bC4b2b3b C3C3bC5C5bC6

C7

C567C8

C9n

C56789n二、旁路激活途径旁路激活途径又称替代途径，其不依赖于抗体，而由微生物或外来异物直接激活C3，由B因子、D因子和P因子参与，形成C3转化酶与C5转化酶的级联反应过程。1、激活物：如细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖等为补体激活提供保护环境和接触表面。2、活化途径：在生理条件下，血中的C3可受蛋白酶的作用水解少量的C3b，C3b可与邻近的细胞膜结合。如结合的物质是细胞壁上的脂多糖，则C3b的半衰期延长，足以使其与B因子结合形成C3bB复合物。B因子为C3激活剂前体，与结合在膜上的C3b构成C3bB复合物后，使其对D因子的作用更为敏感。D因子为C3激活剂前体转化酶原，炎症时增多，在Mg2+存在时转化为活性形式，能使C3bB中的B因子裂解出无活性的小碎片Ba，剩余的C3bBb即旁路C3转化酶。C3bBb与正常血清中活化的P因子结合成C3bBbP，而使其趋于稳定，减慢衰变。

C3bBb的产生C3b

BbC3b

BD因子C3b

B

BC3b补体活化表面C3C3bBb的双重作用C3bBb

C5C3bC3C3b

C3bC5C5aC3aC3bC3b

C5bC3bBbPC3bnBbC3bBb裂解C3产生C3a和C3b，C3b可与上述的C3bBb，C3bBbP形成多分子的复合物，C3bnBb或C3bnBbP，此即C5转化酶，其作用类似经典途径中的C4b2b3b，可使C5裂解为C5a和C5b，至此以后的补体激活过程与经典途径相同C3正反馈循环补体活化过程中形成的C3转化酶不断使C3裂解，生成大量的C3b；新产生的C3b又可与B因子结合，扩大进一步的活化，构成了一个正反馈的循环圈，放大了补体的激活作用。不论是经典途径，还是替代途径，只要有C3活化，就可以进入C3正反馈循环，产生放大效应。旁路途径C5bC3C3bC3C3bB因子D因子C3bBb（C3转化酶）C3bBb3b（C5转化酶）C5C6C7C8C9C5b~9MACLPS，多糖，凝聚Ig等活化C3a细胞溶解三、MBL激活途径MBL途径又称凝集素途径，是指由血浆中结合的凝集素直接识别多种病原微生物表面的甘露糖残基，进而激活MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）、C4、C2、C3，形成与经典途径中相同的C3转化酶与C5转化酶的级联酶促反应过程。

补体激活的MBL途径

MBLC4C4a＋C4b＋丝氨酸蛋白酶病原体MASP+C4b2b甘露糖残基C2C2a＋C2b四、三条补体激活途径的特点及比较补体是一种相对独立的固有免疫防御机制，在种系进化中，三条激活途径出现的先后顺序是旁路途径、MBL途径和经典途径。三条途径起始各异，但存在相互交叉，并具有共同的终末反应过程。

三条途径的区别比较项目经典途径 替代途径MBL途径激活物

抗原-抗体（IgM，聚合的Ig，MBL、病原体IgG1,2,3）复合物脂多糖等甘露糖残基参与成分C1~C9C3，C5~C9，C2~C9BF，PF，DF等参与离子Ca2+,Mg2+Mg2+Ca2+C3转化酶C4b2bC3bBbC4b2bC5转化酶C4b2b3bC3bnBbC4b2b3b作用参与特异性参与非特异性参与非特异性免疫，在感染免疫，在感染免疫，在感染后期才能发挥作用早期发挥作用早期发挥作用第三节补体系统的调节补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体消耗，导致机体抗感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。机体对补体系统活化存在着精细的调控机制，主要包括：1、调控补体活化的启动；2、补体活性片段发生自发性衰变；3、血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。一、调控经典途径C3转化酶和C5转化酶1、C1抑制物（C1INH）：可抑制C1r、C1s和MASP活性，使之不能裂解C4和C2，阻断C4b2b形成。

2、补体受体1（CR1）：可与C4b结合，可阻断C4与C2结合，抑制C4b2b形成。3、C4结合蛋白（C4bp）：可通过与C2竞争性结合C4b而阻断C4b2b组装或使C4b2b灭活。4、衰变加速因子（DAF）：可抑制C4b2b形成，分解已在细胞膜表面形成的C4b2b，或促进C3bBb中Bb与C3b的解离。5、膜辅助蛋白（MCP）：可促进I因子裂解C3b的作用。6、I因子：