第十五章细胞信号转导机制(分子生物学)

细胞信息转导

CellularSignalTransduction第十五章细胞生存要求它们能感知环境中信号，并对之作出反应。单细胞：细胞与环境多细胞：细胞与环境、其他细胞多细胞生物的不同细胞之间需要协调互相关系，共同应对环境信号。这些需求通过细胞通讯和信号转导实现。细胞通讯细胞之间可以通过分泌信号分子或直接接触而相互实施调控。信号转导（signaltransduction)*细胞感受环境信号、把这种信号导入细胞内，并做出生物化学变化及效应的全过程。细胞对信号的反应:1.细胞质：蛋白质活性改变2.细胞核：基因表达改变-

转录出新的或更多的蛋白质第一节细胞信号转导概述TheGeneralInformationofSignalTransduction信号物理性－光、温度、压力、辐射等化学性－激素、生长因子、细胞因子、神经递质、气体等细胞主要感受化学信号细胞应答反应细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞信号转导的基本路线*

细胞外信号受体细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞外信号细胞外信号细胞通讯与信号转导系统的构成信号接收装置信号转导装置靶蛋白信号分子效应信号接收（Reception）信号转导（Transduction）应答反应（Response）三个阶段

ReceptionEXTRACELLULARFLUIDReceptionPlasmamembraneTransductionCYTOPLASMReceptorSignalmoleculeRelaymoleculesinasignaltransductionpathwayTransductionEXTRACELLULARFLUIDReceptionPlasmamembraneTransductionCYTOPLASMReceptorSignalmoleculeRelaymoleculesinasignaltransductionpathwayResponseActivationofcellularresponseResponse一、细胞外化学信号（一）化学信号通讯的进化过程LocalLongdistance（二）可溶性分子信号根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：内分泌信号（endocrine）旁分泌信号（paracrine）神经递质（neurotransmitter）①内分泌（endocrine）化学信号作用距离最远，称为激素；②旁分泌（paracrine）系统的信号主要作用于周围细胞，如细胞因子。有些可作用于自身，称为自分泌（autocrine）。③作用距离最短的是神经元突触内的神经递质（neurotransmitter）神经分泌内分泌自分泌及旁分泌化学信号的名称神经递质激素细胞因子作用距离最近最远之间受体位置膜受体膜或胞内受体膜受体举例乙酰胆碱谷氨酸胰岛素生长激素表皮生长因子神经生长因子化学信号的分类（三）细胞表面分子也是重要的细胞

外信号二、细胞外信号的接收装置—受体

1.受体*（receptor）：细胞膜上或细胞内能识别外源化学信号并与之结合的成分，其化学本质多为蛋白质，个别为糖脂。（一）受体的概念及特点受体与配体结合的特性*

高度专一性1高度亲和力2可饱和性

3可逆性

45特定作用模式（二）受体的分类1.细胞表面受体(膜受体，membranereceptors)

－其配体为水溶性2.细胞内受体（核受体，nuclearreceptors）

－其配体为脂溶性三、信号转导网络信号转导是非线性的，应该把信号转导理解为web，即信号转导网络细胞信号转导网络由一些关键的蛋白分子和一些小分子活性物质，即信号转导分子构成。信号在细胞内转换和传递的基本方式是改变信号转导分子、效应分子及靶分子的结构、含量及细胞内分布。细胞转导信号的基本方式*

①改变细胞内各种信号转导分子的构象②改变信号转导分子的细胞内定位③促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚④改变小分子信使的细胞内浓度或分布第二节细胞内信号转导相关分子IntracellularSignalMolecules信号转导的相关分子信号转导分子（signaltransducer）蛋白质分子第二信使（secondmessenger）小分子活性物质一、第二信使在细胞内信号途径上某些节点快速大量增多、能迅速将信号播散至各个下游通路的小分子，称为第二信使（胞外信号为第一信使）第二信使的特征主要变化：浓度的变化生成和水解的酶（开关）种类*：环核苷酸，脂类，钙离子和一氧化氮（NO）(一）环核苷酸目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP*和cGMP*两种。

1．cAMP和cGMP的生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）2．环核苷酸的水解-磷酸二酯酶细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；3．环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。

蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。

cAMP激活PKA影响糖代谢示意图蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。

cGMP激活PKG示意图4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。（二）脂类具有第二信使特征的脂类衍生物*二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）神经酰胺（ceramide）IP3的靶分子是钙离子通道DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。催化结构域Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域催化结构域底物Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域假底物结合区DAC活化PKC的作用机制示意图（三）钙离子1.钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征

细胞外液游离钙浓度高；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）。

导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：

一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM2．钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等胞液Ca2+浓度升高CaMCaM靶蛋白（蛋白激酶）Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM（四）NO的信使功能与cGMP相关

NO合酶介导NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋二、蛋白质作为细胞内信号转导分子信号转导蛋白收到上游信号后迅速活化，在活化状态下完成信号向下游传递，然后自身失活，恢复非活化状态，以接收新一次的上游信号。信号转导蛋白每经历一次活化－非活化变换，就传导一次信号。具有这种特征的信号转导蛋白叫作分子开关。（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子1.蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶

ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白激酶（kinase）使底物磷酸化磷酸酶（phosphotase）使底物去磷酸化每个信号转导蛋白可以是激酶的底物，自身又可以作为激酶，使其他底物磷酸化，从而将信号逐级传递并放大蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶磷酸基团的受体丝氨酸/苏氨酸羟基酪氨酸的酚羟基咪唑环，胍基，ε-氨基巯基酰基MAPK级联激活是多种信号通路的中心丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）属于蛋白丝/苏氨酸激酶类，在多种受体信号传递途径中均具有关键性作用。

MAPKKKMAPKKMAPK

ThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK级联激活（二）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关

G蛋白*

鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein），亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在G蛋白结合GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。

GTP结合蛋白(GTPbindingpro