戴闺柱-心力衰竭

慢性收缩性心力衰竭

生物学治疗的

现状和展望

华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管病研究所

戴闺柱心力衰竭——心脏病最后的大战场心力衰竭正在成为21世纪最重要的心血管病症

EBraunwaldACC2003

对心衰发生发展机制的认识心衰治疗概念的根本性转变MyocardialinjuryActivationof ANS,RAAS endothelin,AVP inflammatorycytokines oxidativestressCardiacfunction↓BlockersofACEaldo,badren,AT1,ETA,TNF-a,receptorsremodelinghypertrophyapoptosis＊＊Acute(adaptive)

心衰治疗决策的演变90年代～2001----修复衰竭心肌的生物学性质

阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重构之间的恶性循环——治疗的关键

心衰治疗概念的根本性转变：

从短期的、血液动力学/药理学措施转变为

长期的、修复性策略、目的是有利地

改变衰竭心脏的生物学性质175018001850190019502000Digitalis(WilliamWithering,1785)Discoveryofdiuretics1987ACEinhibitors1996Beta-blockers1999Aldosteroneantagonists2003Angiotensinreceptor(AT-1)antagonistsApproacheswithPrognosticimpactApproacheswithsymptomaticimpactonly神经内分泌抑制----心力衰竭生物学治疗的新纪元Theviewofchronicmyocardialfailureasanirreversible，end-stageprocessisbeingsupplantedbytheideathatitispossibletoeffecttruebiologicallybasedimprovement

intheintrinsicdefectsoffunctionandstructurethatafflictthechronicallyfailingheart.

BraunwaldE.BristowM.Circulation2000Themedicaltreatmentofheartfailurehasundergonearemarkabletransitioninthepast10years.Theapproachhaschangedfrom

ashort-termhemodynamic/pharmacologicalparadigm

toamorelong-termreparativestrategy

thataimstofavorablyalterthebiologicalproportion

ofthefailingheartBristowMRCirculation2000b阻滞剂是一很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心衰的治疗b阻滞剂治疗心衰的临床试验亦表明，治疗初期对心功能有明显的抑制作用，LVEF降低。但长期治疗(>3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认 为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种 时间依赖性生物学效应。人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内 源性心肌细胞收缩功能的加强戴闺柱美托洛尔提高扩张型心肌病的左心室射血分数* P<0.05*** P<0.0001# P=0.013，与标准治疗比较HallSA,etal.JAmCollCardiol1995;35:1154-11614035302520左心室射血分数(％)标准治疗美托洛尔基线

第一天 第一月 第三月****#戴闺柱b受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，即：

修复性策略---改变衰竭心脏的生物学性质。戴闺柱

已列为标准治疗或常规治疗的药物

1.利尿剂2.ACE抑制剂3.

受体阻滞剂4.地高辛

1~3联合应用，或1~4联合应用

ACE-IACEInhibitors----ACornerstoneoftheTreatmentofHeartFailure

BraunwaldENEngJMed1991

ACEinhibitorsarenowconsideredtobeacornerstoneinthemanagementofmostformsofheartfailureandmanyformsofcardiachypertrophy

Braunwald&BristowCirculation2000戴闺柱

SOLVED试验12年随访

随访率99.8%(6784/6797)

预防试验:依那普利组安慰剂组

▪总死亡率:

50.9%56.4%p=0.001▪心原性死亡率:34.9%39.0%p=0.003

治疗试验:依那普利组安慰剂组▪总死亡率:79.8%80.8%p=0.01

▪心原性死亡率:60.2%64.0%p=0.006

预防+治疗试验:▪死亡HR0.90(95%CI0.84-0.95,p=0.0003)

▪依那普利延长平均生存时间9.4月(95%CI2.8-16.5,p=0.004)Lancet2003

MortalityaccordingtoageCONSENSUSPatients<70yearsPatients>70yearsCumulativemortalityrateCumulativemortalityrate1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0050100150200250300Day050100150200250300Day0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.0PlaceboPlaceboEnalaprilEnalaprilBeta-BlockersPlacebo-controlledtrialswithbeta-blockersinheartfailurePackeretal.NEJM1996;CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001CIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazardRatio(95%Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-SevereCHFSevereCHFPost-MlCHF00.20.40.60.81n=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST)总死亡率的危险比：0.65(95%Cl0.53~0.80)

一致降低心衰病人的猝死率

MERIT-HF ↓41% (P=0.002) CIBISII

↓44% (P=0.001)b

阻滞剂治疗心力衰竭荟萃分析(BrophyJMetal,AnnInternMed2001)戴闺柱

NYHA分级与死亡形式*Onecaseunclassified死亡率n=103NYHAII心力衰竭12%猝死64%死亡率n=232*NYHAIII心力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHAIV心力衰竭56%猝死33%MERIT-HF戴闺柱心力衰竭26%其他11%其他15%其他24%防止、延缓和逆转心肌重构：临床试验表明长期应用b阻滞剂4~12月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状抗心律失常作用：b阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用：b阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物b阻滞剂治疗心衰的有利作用戴闺柱亚组分析表明：不论病因是缺血性或非缺血性；年老或年青；女性;糖尿病或非糖尿病；基础EF值高或低者均能获益对于种族亚组尚需更多的资料验证戴闺柱Totalmortality<65years≥65yearsNo/patientyears(%)PlaceboMetoprololCR/XL15105014.18.95.68.1-30%p=0.034-37%p=0.0008DeedwaniaPetal,fortheMERIT-HFStudyGroup.EurHeartJ2004;25:1300-9SENIORSNebivolol老年慢性收缩性心衰(n=707)≥70岁平均年龄76.1岁随访40月LVEF≤35%NYHAII级56%、III级38%、

IV级19%病因：缺血性心脏病76%一级终点：全因死亡+心衰住院

HR0.86p=0.039

ESC2004010203040500369121518随访月份病人百分比（%）RR：相对危险度降低美托洛尔CR/XL(n=451)安慰剂(n=447)RRR21%P=0.044MERIT-HF女性患者亚组分析

总死亡率GhaliJK,PinaIL,GottliebSS,etal,onbehalfoftheMERIT-HFStudyGroup.MetoprololCR/XLinfemalepatientswithheartfailure.AnalysiusoftheexperienceinMERIT-HF.Circulation2002;105:1585-1591050100150200250300252(0.57)209(0.462)164(0.371)120(0.265)95(0.215)56(0.124)美托洛尔CR/XL安慰剂住院人数相对危险度降低

19%29%42%P值0.0440.0130.021各种原因心血管原因心衰MERIT-HF女性患者亚组分析

GhaliJK,PinaIL,GottliebSS,etal,onbehalfoftheMERIT-HFStudyGroup.MetoprololCR/XLinfemalepatientswithheartfailure.AnalysiusoftheexperienceinMERIT-HF.Circulation2002;105:1585-1591Beta-Blockers—classeffectordrugeffect?

COMET评论

▪

美托洛尔未达到与卡维地洛同样有效的β1阻滞作用

（长达16个月的心率差异,足以对结果有影响,因为临床试验的结果

表明:应用β-阻滞剂治疗心衰≥4个月以后,已可改善心肌重构）

▪

美托洛尔与卡维地洛的剂量无可比性

[美托洛尔的目标剂量(100mg),小于MDC(150mg),

亦小于MERIT-HF(200mg缓释片132mg普通片)]

▪

阻滞β2受体或

1受体，实验研究结果很不一致，而

临床试验则是失败的（BEST，V-HeFT-I）

▪迄今为止，抗氧化剂的临床试验都是失败的

[

AHA/ACC共识公告不建议应用抗氧化剂]

[AHA/ACCSTEMI指南不建议应用抗氧化剂]

戴闺柱♦衰竭心肌交感神经活性增加的致病作用,主要通过β1受体介导♦当应用相等剂量的carvedilol与metoprolol比较时,心肌的分子生物学效应,二者相似♦没有大型的心衰临床试验结果,支持α1阻滞或抗氧化活性的效益

DargieHJ.Betablockersinheartfailure.Lancet2003;362:2-3评论

Conclusions▪TheCOMETtrialdemonstratesthat---whenprescribedInthedosesusedinthestudy---carvedilolissuperiortoimmediate-releasemetoprololinreducingtheriskofdeathinpatientswithchronicheartfailure.▪Physiciansmaychoosebetween2options,1.Switchtocarvedilol2.Prescribeahighdoseofcontrolled-releasemetoprolol(200mgdaily)

MiltonPacker,JCardiacFailure2003;9:429-423

PackerM.JCardFail.2003;9:429

COMET结论

应用临床试验证实有效剂量的卡维地洛25mgbid优于应用低于以往临床试验剂量的酒石酸美托洛尔平片50mgbid

是剂量的差别:不说明卡维地洛这一药物优于另一药物美托洛尔没有任何证据表明是由于β1阻滞以外的药理学效应的差别临床上,应用酒石酸美托洛尔平片治疗心衰时,至少应该应用和MDC试验相等的剂量:50mg一日三次.戴闺柱中华心血管病杂志2004

Beta-Blockers—classeffectordrugeffect?

NEhighaffinityagonistbinding:β1/α1/

β2=20/2/1

Classeffect-----β1blockade

β2,

α1ARblockade---unsettled:novssmallimportance

Drugspecificeffect-----βARpolymorphismMichaelRBristowAHAClinicalPractice:2004HFManagementALDOSTERONEAntagonist醛固酮受体拮抗剂

临床试验表明：(RALES、EPHESUS试验)

•可降低重度心衰和心肌梗死后心衰患者的死亡率

•

对上述心衰患者可考虑应用

•推荐剂量：螺内酯20mgqd戴闺柱

ARB1.00.90.80.6危险降低

13.3%

P=0.009Val-Heft试验(ARB+ACEIvsACEI)

死亡率和病残率联合终点0无事件发生率缬沙坦安慰剂369122118152427随机分组的时间（月）

0.7OnbehalfoftheCHARMProgrammeInvestigatorsandCommitteesCandesartaninHeartfailure

AssessmentofReduction

inMortalityandmorbidity

CHARMCHARM-

AddedCHARM-

PreservedCHARMProgram3componenttrialscomparingcandesartantoplaceboinpatientswithsymptomaticHFCHARM-

Alternativen=2028

LVEF<40%

ACEinhibitor

intolerantn=2548LVEF<40%

ACEinhibitor

treatedn=3025LVEF>40%

ACEinhibitor

treated/nottreatedPrimaryoutcomeforoverallprogram:All-causedeathPrimaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorHFhospitalizationHF,heartfailure;LVEF,leftventricularejectionfraction.PfefferMAetal.Lancet.2003;362:759-766.CHARMProgramNumberatRiskNumberatRiskCandesartanPlaceboCandesartanPlaceboALTERNATIVE1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.5Time(Years)3020101504000233.5Time(Years)3020101PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathorHospitalizationforCHF23%RR,p=0.0004ADDED12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400Time(Years)302010233.510233.51PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathorHospitalizationforCHF15%RR,p=0.01PRESERVED1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.5Time(Years)10233.5Time(Years)1PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathorHospitalizationforCHF11%RR,p=0.125040030201050400302010PreventionoftheProgressionofHeartFailure

(CHFNYHAClassIItoIIIPatients)ControlFluidRetentionwithDiureticsInitiateACE-IACE-InotTolerated

ARBAlt.ACE–IToleratedAdd-blockers;TitrateDose

-BNotToleratedContinue-B

&ACEI;±ARB

-BToleratedAddARB&ContinueDoubleNHTherapy-18%M&Mp<0.004Add-blocker

-bToleratedContinueDoubleNHTherapy-45%M&Mp=0.03

-bNotToleratedContinueSingleNHTherapy-44%M&Mp<0.004IAACE-IIAARB当不能耐受ACE-I时IIaARB亦=ACE-I

一线治疗亦是合理的IIARB+ACE-I有较小效益不推荐ACE-I+ARB+ALDAnt.

AHAClinicalPractice:2004HFManagement神经内分泌抑制的

协同作用ACE抑制剂治疗心衰 每治疗74例可防止1例死亡相对危险↓24%ACE抑制剂合并

阻滞剂治疗心衰 每治疗21例可防止1例死亡

相对危险↓36%SOLVDtreatmenttrialandCIBIS-IIstudy:Beta-blockerontopofACEinhibitors?InSLOVD,riskwasreducedfrom27to21%(24months).InCIBIS-II,riskwasreducedfrom21to14%(24months).Thus,additionofBBontopofACEIresultsinadditionalriskreduction.3025201510506121824MonthsMortality(%)SOLVDPlaceboACEIACEI+PlaceboACEI+BBCIBIS-II

神经内分泌抑制剂的协同作用●ACE抑制剂：RRR：24%ACE抑制剂+β受体阻滞剂：RRR：36%●SOLVED：心衰住院率

β受体阻滞剂(无)：RRR：30%β受体阻滞剂(有)：RRR：60%

●RALES试验：死亡率

β受体阻滞剂(无)：RRR：27%β受体阻滞剂(有)：RRR：58%JNCohnandGTognani.NEnglJMed2001;345:1667-75Arandomizedtrialoftheangiotensin-receptorblockervalsartaninchronicheartfailureCombinedendPoint ACEinhibitor+,beta-blocker- 3034ACEinhibitor+,beta-blocker+ 1610ACEinhibitor-,beta-blocker- 226ACEinhibitor-,beta-blocker- 140Death

ACEinhibitor+,beta-blocker- 3034ACEinhibitor+,beta-blocker+ 1610ACEinhibitor-,beta-blocker- 226ACEinhibitor-,beta-blocker- 140VariableNo.ofPatientsRelativeRisk0.20.30.40.50.60.70.80.91.01.11.21.31.41.51.61.71.81.9ValsartanBetterPlaceboBetter223/702260/574232/643251/633483/1276Placebobetter0.60.81.01.2Candesartanbetter274/711264/561275/648263/624538/1272CandesartanPlaceboP-valuefortreatmentinteraction0.140.26Beta-blockerYesNoRecommendeddoseofACEinhibitorYesNoAllpatientsHR,hazardratio.McMurrayJJVetal.Lancet.2003;362:767-771.CHARM-AddedPrimaryEndpointbyBackgroundTherapyHRAdditionalbenefitofARB’sontopofACEinhibitorsplusbeta-blockersMortality(%)30252015105024monthsPlacebo*ACE-1*ACE-1+BB*ACE-1+BB+ARB’sSOLVD-TreatmentCIBIS-IICHARM-Added神经内分泌的不协调？

Neuroendocrine

Dysharmony？

近期失败的临床试验：

ACE+NEP抑制剂(OVERTURE试验)内皮素受体拮抗剂(ENABLE1、2试验）

TNF-

拮抗剂（RENAISSANCE、RECOVER、

RENEWAL试验、ATTACH试验）

Beta-Blocker：

BEST试验、MOXCON试验

问题：

NeuroendocrineBlockade:Dysharmony?Cantherebetoomuch?A