第三章 外周神经系统药物3

第三章外周神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药拟肾上腺素药组胺H1受体拮抗剂局部麻醉药1第一节拟胆碱药胆碱受体激动剂－氯贝胆碱乙酰胆碱酯酶抑制剂

－溴新斯的明2第二节抗胆碱药生物碱类M胆碱受体拮抗剂硫酸阿托品合成M胆碱受体拮抗剂溴丙胺太林N胆碱受体拮抗剂

苯磺阿曲库铵3第三节肾上腺素受体激动剂

AdrenergicReceptorAgonists肾上腺素盐酸麻黄碱沙丁胺醇4第四节组胺H1受体拮抗剂

HistamineH1ReceptorAntagonist组胺的代谢和作用组胺受体分布及其效应H1受体拮抗剂的发展重点学习：马来酸氯苯那敏，盐酸赛庚啶

5组胺（Histamine）存在：肥大细胞产生并贮存，乳腺、肺、肝、肌肉及胃粘膜中含量较高作用：强烈的血管舒张剂，增加毛细血管的通透性，引起血压下降和局部水肿。释放与过敏反应症状密切相关，组胺可刺激胃蛋白酶和胃酸的分泌，用作胃分泌功能的研究6组胺的

生物合成及代谢7组胺受体目前已知的组胺受体至少有三个亚型：H1、H2和H3受体。组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。H1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。8N

-互变异构N

-互变异构9组胺受体分布及效应表受体类型所在组织效应阻断药H1支气管、胃肠子宫等平滑肌收缩苯海拉明异丙嗪氯苯那敏等皮肤血管扩张心房、房室结收缩力↑，传导减慢

H2胃壁腺分泌↑西米替丁雷尼替丁血管扩张心室、窦房结收缩力↑，心率↑

H3中枢与外周负反馈性调节硫丙咪胺神经末梢组胺合成与释放

10H1受体拮抗剂的发展1933年，哌罗克生（Piperoxan）1937年，Staub合成N-苯基-N,N’,N’-三乙基-1,2-乙二胺构效关系－－乙二胺类11组胺H1受体拮抗剂按化学结构分类：1、乙二胺类2、氨基醚类3、丙胺类4、三环类5、哌嗪类6、哌啶类12乙二胺类芬苯扎胺一般模式结构：安体根（Ar＝C6H5-，Ar’＝C6H5CH2-）1942，第一个13哌嗪类代表物有：美克力嗪，布克力嗪，西替利嗪14氨基醚类例如：苯海拉明（1943），甲氧拉敏，氯苯海拉明，多西拉敏，卡比沙敏15丙胺类菲尼拉敏，氯苯那敏，溴苯拉敏16三环类异丙嗪，氯普噻吨，赛庚啶，酮替芬等17哌啶类特非那定（敏迪）阿斯咪唑（息斯敏）18马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleateN,N-二甲基-

-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐

-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate(1：1)扑尔敏。19特点丙胺类H1受体拮抗剂Ｈ1受体拮抗剂，专一性低20光学异构体S-(+)构型活性是R-(-)的90倍，是外消旋体的2倍。药用外消旋体。21体内过程吸收迅速而且完全，排泄缓慢－－持久代谢：N去一甲基，N去二甲基，N氧化等。马来酸：氧化成酒石酸22理化性质：白色结晶性粉末，无臭，味苦mp．131～135℃，有升华性水、乙醇和氯仿中易溶，乙醚中微溶其1％水溶液的pH为4.0～5.0。23鉴定反应ChlorphenamineMaleate与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热，即显红紫色，为叔胺类反应。ChlorphenamineMaleate在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，紫红色消失，生成二羟基丁二酸。24药物合成：ChlorphenamineMaleate的合成:2-甲基吡啶为原料，经氯化、缩合、Sandmeyer反应生成2-对氯苄基吡啶与溴代乙醛缩二乙醇缩合生成p-对氯苯基-p-(2-吡啶基)丙醛缩二乙醇——此缩醛转变为扑尔敏的过程中，缩醛和DMF先分别水解生成醛和二甲胺、甲酸再经Leuckart反应而成，最后成盐。25合成路线26适应症用于各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等不良反应：有轻微口干、眩晕、恶心、嗜睡27丙胺类结构变化的成功之一，是不饱和键引入后形成的类似物。吡咯他敏（pyrrobutamine）曲普利啶（triprolidine）阿伐斯汀（acrivastine）结构改造28引入不对称双键，以反式活性为高。29阿伐斯汀，引入了丙烯酸后使亲水性增加，难以进入中枢神经系统。选择性阻断H1受体的作用更强。30盐酸赛庚啶1-甲基-4-(5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidinehydrochloridesesquihydrate31作用H1受体拮抗剂，轻、中度抗5-HT以及抗胆碱作用适应症荨麻疹，湿疹，皮肤瘙痒症以及其它过敏性疾病32用噻吩环代替苯环得酮替芬（Ketotifen），治疗哮喘和支气管痉挛。结构改造的药物33用吡啶环代替苯环得阿扎他定（Azatadine）作用类似于赛庚啶34再引入Cl，N侧链改为氨基甲酸乙酯，成氯雷他定（Loratadine）脱去甲酸乙酯，地氯雷他定（Desloratadine）35氯雷他定Loratadine为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。4-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b]吡啶-11-亚基）-1-羧酸乙酯4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)-1-carboxylicacidethylester36氯雷他定Loratadine在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。37氯雷他定Loratadine38盐酸西替利嗪

Cetirizine

Hydrochloride2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐[2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]aceticaciddihydrochloride39结构特点：哌嗪类抗组胺药物作用：选择性H1受体拮抗剂，第二代抗组胺药用于变态反应性疾病，以皮肤、粘膜变态反应疗效好40药物合成

Cetirizine可以用1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪为原料，与氯乙氧基乙腈缩合，再水解，成盐而制得。41哌啶类和其它结构新型拮抗剂哌啶类是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第一个上市的是特非那定(Terfenadine)，由于与抗菌药联用时可产生严重的心脏病，1998年撤消。此药在非镇静性抗组胺药的发展史上扮演过十分重要的角色。敏迪(特非那定)阿斯咪唑(Astemizole，息斯敏)咪唑斯汀（Mizolastine，皿治林Mizollen）42在我国，“特非那定”仍然在临床上应用，而且被列为非处方药，个人很容易在零售药店购到。虽然我国至今还未见有应用“特非那定”有严重不良反应的报道，但也不能就肯定没有发生过不良反应。我国对药物不良反应的监测工作正在起步，报告制度也不完善，希望能够引起大家的注意。敏迪，为了保障用药安全，美国果断地做出了将“特非那定”从临床上撤出的决定。随后，生产该药的厂家也宣布，“特非那定”从美国市场上退出。43

阿斯咪唑(Astemizole，息斯敏)。息斯敏于1997年前后就相继被美国、日本及欧洲多个国家停用。西安杨森对此事件的反应是修改产品说明书，缩小适用人群和使用范围。

44咪唑斯汀（Mizolastine）2-[[1-[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基]嘧啶-4-(3H)-酮451998年上市，国内名皿治林（Mizollen）。目前尚未表现出心脏毒性。46结构特点三个含氮杂环、一个芳香环以碳-氮键连接起来看作两个胍基掺入杂环中氮原子处于芳香环上或者与芳香环共轭，碱性很弱。47作用第二代H1受体拮抗剂高度特异性和选择性起效快，强效、长效有效抑制其它炎症介质的释放对花生四烯酸诱导的水肿强抗炎作用48体内过程口服：生物利用度90％。1.5h后血浆浓度高峰代谢：肝脏内葡萄糖醛酸化。49合成503-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯并[c,f]-咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐（依匹斯汀）依匹斯汀Epinastine51构效关系经典H1受体拮抗剂的构效关系结构通式：Ar1苯基，Ar2可以为苯基，苯甲基，吡啶基，噻份甲基等，可以有卤素或者甲基取代。52距离要求：芳香环与叔氮原子之间的距离5～6Å不共平面要求：Ar1和Ar2不共平面时药物才具有较大的抗组胺活性苯海拉明的反式构象苯海拉明的芴状衍生物53手性和几何异构手性中心位于邻近芳香环，氨基醚类和丙胺类一般右旋体活性比左旋体高丙胺类不饱和衍生物中E型异构体活性高5455第五节局部麻醉药麻醉药全身麻醉药：局部麻醉药：可逆性抑制，意识感觉消失可逆性阻断感觉神经冲动的传导意识清醒下局部组织暂时感觉消失神经干和神经末梢中枢神经56麻醉药的作用某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失抑制神经系统选择性可逆适于外科手术57无麻醉术前的外科手术“……在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀……

”5859麻醉药的发现化学品(乙醚、氯仿、笑气)•娱乐用品•药品第一次公开麻醉手术：1946-10-16，W.T.G.Morton&C.T.Jackson60医生的回忆“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”61Morton的墓志铭BeforeWhom,inAllTime,SurgeryWasAgony.ByWhom,PaininSurgeryWasAvertedandAnnulled.SinceWhom,ScienceHasControlofPain.在他之前，手术始终是死亡的痛苦，在他之时，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科学制服了疼痛。62局部麻醉药LocalAnesthetics定义局部麻醉药是指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛63局部麻醉药分类－－结构芳香酸酯类（普鲁卡因）芳香酰胺类（利多卡因）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类其它类64发展历史1532，秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶止痛1860，提取可卡因（Cocaine）1884，用于临床有兴奋中枢的作用，已成为国际上五种主要的毒品之一65芳香酸酯类局麻药的发现可卡因水解成三部分都无麻醉作用其它酸代替苯甲酸，麻醉作用降低或消失托哌可卡因，有较强的麻醉作用66-优卡因，-优卡因简化爱康宁部分，-优卡因，-优卡因都具有局部麻醉作用67阿索方和新阿索方对氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉作用－－完全抛开可卡因的结构阿索方和新阿索方—溶解度小，不能注射使用68芳香酸酯类局部麻醉药名称R1R2R3普鲁卡因HHH氯普鲁卡因HClH羟普鲁卡因HOHH奥布卡因n-C4H9OHH丁卡因HHn-C4H969盐酸普鲁卡因

ProcaineHydrochloride4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid2-(diethylamiao)ethylestermonohydrochloride盐酸奴佛卡因（Novocainehydrochloride）70理化性质白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感Mp.154～157℃，易溶于水(1：1)，略溶于乙醇(1：30)，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应空气中稳定，但对光线敏感，宜避光贮存71化学性质：a)Procaine显芳香第一胺类反应。在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性

-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料。b)Procaine芳伯氨基的氧化是其变色的原因。其氧化受pH和温度的影响。酸性溶液中较稳定，碱性溶液中较易氧化。温度高，氧化加快。紫外光、空气中的氧、重金属离子均可加速其氧化变色。72化学性质：

c)ProcaineHydrochloride的水溶液加氧氧化钠溶液，析出油状的Procaine，放置后形成结晶(mp.57~59

C)。若不经放置继续加热则水解释出二乙氨基乙醇，酸化后析出对氨基苯甲酸。

反应见下：73反应过程：74体内代谢

Procaine在体内的代谢过程也主要为水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80％可随尿排出，或形成结合物后排出。后者30％随尿排出，其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。75药物合成以对硝基甲苯为原料，经氧化、酯化得硝基卡因，再经还原、成盐即制得ProcaineHydrochloride。76酰胺类局部麻醉药在前述酯类局麻药中，一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链。用酰胺键来代替酯键，并将胺基和羰基的位置互换，使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分，就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。Lidocaine的发现源于人们对生物碱芦竹碱（gramine）的化学结构研究。77酰胺类基本结构－酰胺键替代酯键－氨基和羰基位置互换78盐酸利多卡因

LidocaineHydrochlorideN-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2.6-dimethylphenyl)acetamidehydrochloridemonohydrate791、结构特点酰胺键比酯键稳定两个邻位均有甲基，具有空间位阻，不易水解－体内酶解速度比较慢，作用时间长80发现1936，全合成异芦竹碱发现一个中间体有麻醉作用81发现1943，合成53个类似化合物，筛选出局部麻醉作用比Procaine强2～9倍－维持时间延长一倍，毒性相应较大822、理化性质白色结晶性粉末；无臭，味苦，继有麻木感mp．75~79℃，无水物mp．127~129℃易溶于水(1:0.7)和乙醇(1:1.5)，氯仿中溶解(1:40)，乙醚中不溶4.42％溶液为等渗溶液，其0.5％水溶液pH为4.0～5.5833、体内代谢Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢胺基去乙基化，生成单乙基甘氨酰二甲苯胺进一步去乙基化为甘氨酰二甲基苯胺或酰胺键水解为2，6-二甲苯胺可生成甘氨酰结合物，或对位羟化为4-羟基-2，6-二甲苯胺，及少部分氧化为2-氨基-