第八章质量标准制定(penghong)

第八章中药制剂质量标标准的制定第八章中药制剂质量标准的制定【教学大纲】★掌握中药制剂质量标准的内容和制定方法。▲熟悉中药制剂质量标准起草说明编写方法。●了解中药制剂稳定性研究的内容和方法。新药的审批程序立题基础研究临床研究申请生产药学资料药理研究毒理研究生产工艺质量标准稳定性研究药效学一般药理学药代动力学急毒长毒三致第一节概述一.制定质量标准的目的、意义和原则1.药品质量标准：对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。2.中药制剂的质量标准：根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药质量的技术规范。3.制定中药制剂质量标准的原则：质量标准的制定必须坚持质量第一，充分体现“科学，实用，规范”的原则，以确保用药的安全有效。第一节概述二.质量标准研究程序依据法规制定方案研究程序查阅有关资料实验研究制定质量标准草案

第二节中药质量标准的内容中药制剂必须在处方固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量、制备工艺稳定的前提下方可拟订质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。

第二节中药质量标准的内容质量标准的内容一般包括：

名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏方法、使用期限等。牛黄解毒片

LiuhuangjieduPian【处方】人工牛黄5g雄黄50g石膏200g大黄200g黄芩150g桔梗100g冰片25g甘草50g【制法】以上八味……压片制成1000片【性状】本品为……【鉴别】

（1）、（2）……（6）【检查】三氧化二砷

其它应符合片剂项下有关的各项规定（附录ID）

【含量测定】

【功能与主治】

……第二节中药制剂质量标准的主要内容★质量标准的主要内容具体要求参照《中华人民共和国药典》(现行版)。其内容如下:

(一)名称包括中文名、汉语拼音。(二)处方

1．成方制剂应列处方单位制剂为单一药味，故不列处方，而在制法中说明药味及其分量；制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，在制法中加以说明。2．处方中的药材名称凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版规定的名称。地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另起名称。国家药品标准未收载的药材，应采用地方标准收载的名称，并加注明。3．处方药味的排列根据中医理论，按“君”、“臣”、“佐”、“使”顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。4．处方量处方中各药材的量一律用法定计量单位，重量以“g”为单位，容量以“ml”为单位，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。(三)制法

1．制法项下主要叙述处方中药物共多少位（包括药引、辅料），各味药处理的简单工艺。对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件（如时间、温度、压力、pH值等）。2．属于常规或《中国药典》已规定的炮制加工品，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工在附注中叙述。3．制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。4．一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一定幅度，但规定幅度不应过大，以免影响用药剂量。如“100g粉末加炼蜜100～120g制成大蜜丸”。3.制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。一种制剂的性状往往与投料的原料质量及工艺有关。质量标准中规定的制剂性状，能初步反映其质量情况。制剂的性状指成品的颜色、形态、形状、气味等。1．除去包装后的直观情况，按颜色、外形、气味依次描述；片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后片心、丸心的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的色泽。2．制剂色泽如以二种色调组合的，描写时以后者为主，如棕红色，以红色为主，书写时颜色、形态后用分号（；）。色泽避免用各地理解不同的术语，如青黄色、土黄色、肉黄色、咖啡色等。3．外用药及剧毒药不描述味。(四)性状

(五)鉴别

鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别。编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。1.显微鉴别：应突出描述易察见的特征。2.一般理化鉴别：（1）一般鉴别反应，如《中国药典》附录中已有规定，照《中国药典》附录方法。（2）荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。3.色谱鉴别

中药制剂中有与《中国药典》收载品种的同一药味，一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。

参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。1．先描述通则规定以外的检查项目，其他应符合该剂型下有关规定。2．通则规定的检查项目要列出具体数据的，或通则规定以外的检查项目，其描述次序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐等。3．如对通则中某项检查有特殊规定的应予以说明，如小金丸可写“除溶散时限不检查外，其他应符合丸剂项下有关的各项规定”。(六)检查(七)浸出物测定

根据剂型和品种的需要，根据《中国药典》现行版浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定。并规定限（幅）度指标。*无法进行某些成分含量测定时，可选择适宜溶剂浸出物测定:1.挥发性成分→乙醚等溶剂→挥发性浸出物2.含糖等辅料制剂≠水、醇溶剂浸出物九味羌活丸（皂甙类成分较多）乙醚脱脂后，正丁醇溶剂测定正丁醇浸出物溶剂选择必须具有针对性达到控制质量的目的(八)含量测定

先写含量测定测定方法，再另起一行写含量测定限度规定。(九)功能与主治(十)用法与用量(十一)注意禁忌(十二)规格(十三)贮藏第三节中药制剂质量标准起草说明▲中药制剂质量标准起草说明内容(一)名称命名总的要求是明确、简短、科学，不用容易混淆、误解和夸大的名称，不应与已有的药品名称重复。另外，药品应以一方一名，即使是不同剂型同一处方，应用同名称并加不同剂型命名，(二)处方

说明该药处方来源与方解（君、臣、佐、使）。如系保密品种，其处方需完整地列在起草说明中。(三)制法说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据、确定最终制备工艺及技术条件的理由。(四)性状小量研制品与中试或大量生产的成品，其色泽等可能不完全一致，故制定质量标准应以中试或大量生产的产品为依据，并至少观察3～5批样品，有的中药制剂在贮藏期间颜色会变深，因此可根据实际观察情况规定幅度。在此说明中药制剂定性鉴别项目选定依据和方法1.鉴别项目的选定，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。2.理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。3.要求随资料附有关的图谱。

(五)鉴别（1）现行国家药品标准收载者可直接采用；（2）由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位；（3）化学合成品注明供应来源；（4）验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，未知物要求提供足以确证其结构的参数。（5）鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法，点样量为鉴别常规点样量的10倍量，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。4.色谱鉴别所用对照品及对照药材：

主要指检查制剂中可能引入的杂质或与质量标准有关的项目。1．中药制剂检查项目参照《中国药典》（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其他检查项目进行检查，如与通则中某项检查要求不同的，要说明理由并列出具体数据，如还有通则以外的检查项目时，要说明理由、方法及数据。《中国药典》未收载的剂型可另行制定。2．中药制剂所用药材均应是经检验符合规定的药材，故一般制成制剂后不再做总灰分等检查。但对新药，需做重金属、砷盐等有害物质的考察，要提供所检测的数据。必要时，将重金属、砷盐列入正文检查项目中。此外，内服酒剂、酊剂是否含甲醇可用气相色谱法进行检测，提供所检测的数据，必要时列入正文检测项下。(六)检查

主要指检查制剂中可能引入的杂质或与质量标准有关的项目。3．中药制剂凡规定限度指标的品种（指重金属、砷盐或甲醇等）要有足够的数据，至申报试生产用质量标准时，必须至少积累10批次20个数据指标，将限度指标列入正文之中。凡未列入正文中的检查项目研究，也应提供方法及检测数据。4．对有毒性的药材，应对其有毒成分制定限度指标。5．杂质检查所需对照品含量限度要求基本和含量测定用对照品相同。(六)检查

中药制剂可测浸出物以控制质量。1．在确定无法建立含量测定时，可暂定浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义；凡收载含量测定项者，可不规定此项。但含量测定限度低于万分之一的，可增加一个浸出物测定。2．说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制定浸出物量限（副）度的依据和实验数据。3．浸出物测定的建立是以测试10个批次样品的20个数据为准。(七)浸出物测定1.药味的选定首选处方中的主药、贵重药、毒剧药首选其君药建立含量测定项目应选中药制剂中有大毒的药味也可依次选择臣药及其它药味(八)含量测定

测定有效成分测定毒性成分测定总成分测定易损成分测定专属性成分其他:成分不明确的选指标性成分、浸出物或某一物理常数等为测定指标所测成分的药理作用应尽量与制剂的功能主治一致。2.测定成分的选择黄连与黄柏、枳实与枳壳、川芎与当归

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小檗碱橙皮甙阿魏酸含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，根据处方工艺和剂型的特点以及被测成分的性质、干扰成分的性质等因素进行综合考虑。对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性等，与国际先进水平接轨，同时强调其方法的适应性。3.含量测定方法的确定⑴提取条件的选择：应以能最大限度地提取被测成分、样品含量高、测定结果稳定为标准。⑵净化分离方法的选定：原则为除去对测定有干扰的杂质，又不损失被检物质。并应结合回收率试验。⑶测定条件的选择：根据仪器性能和测试方法进行选择。选择灵敏度高、相对误差小以及稳定性好的条件为测定条件。4.方法学考察内容4.方法学考察内容⑷专属性考察：常用的试验方法是阴性对照试验。⑸线性关系考察：1.线性关系:标准曲线相关系数r值一般应在0.999以上，薄层扫描的r值应在0.995以上。2.线性范围，即适当的样品量的确定；3.直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算。4.方法学考察内容⑹测定方法的稳定性试验：选定最佳的测定时间，⑺精密度试验：重复性：在相同条件下，由一个分析员测定所得结果的精密度称为重复性。实验要求在规定的范围内，取同一浓度的样品，由6个测定结果进行评价；或设3个不同浓度的样品，每个浓度分别制定3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。

中间精密度：在同一个实验室，不同时间由不同分析人员，用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。考察的变动因素为不同日期，不同分析人员及不同设备重现性：在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度。分光光度法及气相、液相色谱法应对同一供试液进行多次测定；薄层扫描法应对同一薄层板及异板多个同量斑点扫描测定，考察其精密度。用相对标准差（RSD%）来表示。4.方法学考察内容⑻回收率试验：考察含量测定结果准确度的指标，回收率试验至少进行6次实验或3个浓度、9次测定实验，一般要求在95-105%之间，RSD应小于3%。⑼耐用性试验系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。5.含量限（幅）度

中药含量限度表示法：规定一定幅度中药含量限度表示法规定标示量新药申报时应积累10批以上的含量数据，提出限度6.含量测定用对照品

⑴如为现行国家药品标准收载者可直接采用。但必须是中国生物制品检定所统一下发的。否则应提供相应的数据资料验证。⑵对照品的含量限度要求：合成品原则上要求99%以上，天然产物中提取的对照品验证纯度应在98%以上，并提供含量测定的方法和测试数据。(九)功能与主治说明药理试验及临床试验研究的结果；制定功能与主治项的理由。(十)用法与用量说明制定用法与用量项的理由。(十一)注意说明制定注意事项的理由。(十二)规格规格要考虑与常用剂量相衔接，方便临床的使用。(十三)贮藏说明贮存理由；需特殊贮存条件的也应说明理由。

第四节中药制剂的稳定性研究中药的稳定性是指中药的化学、物理及生物学特性发生变化的程度。通过稳定性试验，考察中药在不同环境条件（如温度、湿度、光线等）下药品特性随时间变化的规律，以认识和预测药品的稳定趋势，为药品生产、包装、贮存、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。稳定性研究是评价药品质量的主要内容之一。第四节中药制剂的稳定性研究

一、稳定性研究实验设计

（一）样品的批次和规模影响因素试验可采用一批小试规模样品进行；加速试验和长期试验应采用3批中试以上规模样品进行。（二）包装及放置条件加速试验和长期试验所用包装材料和封装条件应与拟上市包装一致。

稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照等条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。稳定性研究中所用控温、控湿、光