第十二章 药物不良反应

第一章药物不良反应研究证据的循证评价

（Theevidence-basedevaluationofAdverseDrugReactionsevidences）

循证医学Evidence-BasedMedicine作者单位福建医科大学作者姓名郑铃目录第一节概述1第二节ADR研究证据的评价23第三节ADR研究证据的评价步骤教学要求1.掌握ADR的概念；ADR研究证据的科学性、重要性和适用性评价内涵与评价指标；药物不良反应证据的评价步骤。2.熟悉ADR与ADE的主要区别；因果关系强度指标RR/OR、RR/OR95%可信区间与ADR研究证据重要性之间的关系；宏观评价和微观评价的主要内容与评价方法。3.了解药物不良反应的药理作用类型与分类。案例患者，男，75岁因咳嗽咳痰反复发作20余年，加重1周以慢性支气管炎急性发作入院；入院后给左氧氟沙星400mg/d，静脉注滴，qd。7d后出现肾功能障碍的症状和体征；立即停用左氧氟沙星，给予对症处理。10d后患者肾功能恢复正常。患者除长期口服复方甘草合剂外，在本次入院前未使用过其他药物。案例案例是在正常用法用量下使用左氧氟沙星（Levofloxacin）而出现急性肾功能障碍的典型例子。喹诺酮类药物是一类人工合成的含4-喹诺酮结构的药物，因具有抗菌谱广和疗效显著等特点，广泛用于感染性疾病的治疗。但是此类药物可诱发多系统多脏器功能性或器质性损害，出现过敏性休克、骨髓抑制与再生障碍性贫血，肝肾功能障碍以及骨关节疾病等。凡药物均具有两面性，即有益作用（beneficial）和不良反应（adverse）。有益作用是药物使用价值的体现，但不良反应也是药品的基本属性，是不可避免的。寻找并正确评价药物不良反应研究证据已成为一个地区、一个国家文明程度和医药学发达程度的重要标志之一。第一节概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义一、基本概念1、药物与药品药物泛指所有具备治疗功效的物质；药物不一定要都经过审批，也不一定是市面有售的物质。药品是指用于疾病预防、治疗和诊断，有目的地调节机体生理功能并规定有适应证或功能主治、用法和用量的物质。一、基本概念2、药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）在药品正常用法用量情况下，出现的与治疗目的无关的对人体有害或意外的反应。必须注意，药物滥用或误用所引起的不良或有害反应不列入ADR范畴。一、基本概念3、药物不良事件（adversedrugevents,ADE）在给药患者身上所发生的任何不利医疗事件，这些事件与药物之间可能存在因果联系，也可能不存在因果联系。第一节概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义二、ADR的药理作用类型与分类（一）药理作用类型过度作用(excessiveeffect)副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)继发反应(secondaryreaction)撤药反应(withdrawalreaction)后遗反应（aftereffect）药物依赖(drugdependence)

超敏反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncraticreaction)致癌作用(carcinogeniceffect)致畸作用(teratogeniceffect)致突变作用(mutagenicityeffect)（二）分类A型药物不良反应（TypeAadversedrugreaction）B型药物不良反应（TypeBadversedrugreactionC型药物不良反应（TypeCadversedrugreaction）二、ADR的药理作用类型与分类第一节概述1基本概念2药物不良作用类型与分类反应的药理3药物不良反应研究证据循证评价的意义三、ADR研究证据循证评价的意义1、国家法规的要求：《药品管理法》对研制新药的相关规定；《药品管理法》还规定药品上市后要继续进行监测和再评价。三、ADR研究证据循证评价的意义2、上市前与上市后安全性研究的需要：新药上市前安全性研究的重要性，包括临床前研究和临床研究（临床试验）药品上市后安全性监测与再评价的重要性三、ADR研究证据循证评价的意义3、指导临床合理用药的依据从群体角度，了解药品在大量人群中使用的安全性和有效性，分析比较不同药物、剂型、配伍方法和给药途径对疗效和不良反应的影响从个体角度，为患者的个性化治疗和合理用药提供科学依据三、ADR研究证据循证评价的意义4、企业发展与新药研发的动力药品安全性和有效性也是生产企业的主攻目标之一。生产企业只有对其所产生的药品不断追踪和监测，了解其在人群中的使用情况，才能开发出有价值的药品目录第一节概述1第二节ADR研究证据的评价23第三节ADR研究证据的评价步骤第二节ADR研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价一、科学性评价1、研究设计方法合理性评价论证强度高的研究设计产生的证据级别高，真实性好证据级别高低是相对的，特定情况下的“低级别证据”可能是当前最佳证据，但随着研究的不断深入，当前“最佳证据”也会不断更新一、科学性评价2、研究结果的真实性评价评价“研究对象”评价“随机原则”评价“对照原则”评价“盲法原则”评价“均衡原则”评价“重复原则”评价“观测指标”评价“随访时间”评价“偏倚因素”评价统计学方法的运用一、科学性评价3、ADR研究证据因果推断的合理性评价同样要依据病因学研究中的因果推断标准第二节ADR研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价二、重要性评价1、因果关联强度不同研究设计的关联强度估计方法不同，关联强度指标也不尽相同RCT队列研究相对危险度RR病例对照研究比值比OR二、重要性评价1、因果关联强度关联强度的大小在一定程度上体现出研究证据的重要性RR或OR＞1：说明由药物诱发不良反的危险性增高RR或OR接近于或等于1：说明由药物诱发不良反应的危险性不高，所提供研究证据的重要性不大二、重要性评价1、因果关联强度ADR严重性在一定程度上影响着关联强度对证据重要性的作用病例对照研究随机对照研究和队列研究二、重要性评价2、因果关联强度的精确度可信区间可信区间越窄，研究结果越接近真实值，其证据的重要性就越高二、重要性评价3、多出现1例不良反应需要观察的人数“需治疗人数”（numberneededtotreat,NNT）即为了预防1例不良事件发生，需要治疗多少例患者可信区间越窄，研究结果越接近真实值，其证据的重要性就越高二、重要性评价3、多出现1例不良反应需要观察的人数“诱发危害所需人数”（numberneededtoharm，NNH）与对照相比，用某方法治疗多少例后可能多产生1例ADR患者。可以表示治疗导致不良反应的大小，NNH值越小，说明治疗的毒副作用起大NNH的计算：随机对照试验或队列研究：暴露组与非暴露组不良反应发生率之差的倒数。

例子：在1000例接受治疗的病人中有45例发生了ADR，ADR发生率为4.5%；而在另1000例未接受治疗的病人中只有3人出现了相同或类似症状，其ADR发生率为0.3%，则：即只要多治疗24人，就会出现1例ADR。NNH的计算：病例对照研究：

这里，PEER是指患者预期事件发生率（patientexpectedeventrate,PEER），即未暴露于危险因素（如药物）时研究对象的不良反应发生率。第二节ADR研究证据的评价1科学性评价2重要性评价3适用性评价三、适用性评价1、目标患者与文献中的研究对象是否具有同质性2、目标患者可能的暴露因素是否与文献中的相同3、预期不良反应对目标患者的影响4、目标患者的需求目录第一节概述1第二节ADR研究证据的评价23第三节ADR研究证据的评价步骤第三节ADR研究证据的评价步骤1问题的提出2证据的检索3证据的评价4证据的应用一、问题的提出1、提出问题的方式2、提出问题的依据病例报告（casereport）ADR监测：自发报告系统，医院集中监测，处方事件监测，大型数据库和记录联接系统第三节ADR研究证据的评价步骤1问题的