高血压时间治疗学合并美卡素〕

高血压时间治疗学中国协和医科大学中国医学科学院阜外心血管病医院吴海英什么是时间治疗学？就是根据时间生物学中时间药理学、时间病理生理学等规律，主要对用药时间及药量予以理论上的证明，以争取做到以最小剂量获得最大疗效，而又无或甚少副作用发生，改善费效比。为什么要提出高血压时间治疗学？随ABPM在临床广泛应用，阐明了正常人：ABPM呈双峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00为峰，17：00-20：00为次峰，清晨2：00-3：00为低谷。高血压者：其昼夜变化如正常人，只是幅度较高，且双峰顺延1-2h；3级或老年高血压或伴有TOD者昼夜变化幅度减少。血压的生物学变化规律血压的生物学变化规律时间因素1、长时变异（24小时昼夜变异）2、短时变异（数小时内血压的波动性变异）

季节因素

夏季血压偏低、冬季血压偏高情绪因素血压节律变化的影响因素年龄>70岁脑力/体力劳动体位变化吸烟,饮酒高钠饮食咖啡药物（如口服避孕药）交感神经系统RAS系统血浆皮质基素浓度NO水平人口特征外在因素神经内分泌系统WhiteWB.Bloodpressmonit2001;6:63-72血压与高血压靶器官损害24小时血压水平与靶器官损害呈正相关24小时血压监测(ABPM)更有效解读靶器官损害高血压患者于清晨高发心脑血管事件夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大，已达共识。而清晨心血管病发生率较高，此与清晨高血压（血压晨峰)时段相吻合。血压的“晨峰”现象与

心脑血管事件的“清晨危险”心肌缺血

心肌梗死

心源性猝死

中风Roccoetal,Circulation1987;75:395-400心肌缺血发生的周期节律32例患者Holter监测，衡量患者ST段降低缺血(分钟)01:0005:0009:0013:0017:0021:00

时间

300250200150100500清晨的心肌缺血占全部缺血时间46%CohenMCetal.AmcardiolJ1997;79:1512-6心肌梗死发生的周期节律每6个小时内急性心肌梗死发作人数0:00-5:596:00-11:5912:00-17:5918:00-23:59心梗发作时间+40%250002000015000100005000066,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究清晨的心肌梗死的危险较24小时平均高40%

p<0.0001心源性猝死发生的周期节律每6小时内心源性猝死的发作人数心源性猝死发作时间0:00-5:596:00-11:5912:00-17:5918:00-23:59+29%6000

5000

4000

3000

2000

1000

019,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析清晨的心源性猝死的危险较24小时平均高29%p<0.0001CohenMCetal.AmcardiolJ1997;79:1512-600:00-2:593:00-5:596:00-8:599:00-11:5912:00-14:5915:00-17:5918:00-20:5921:00-23:59实际中风发作与预计发作的比例(%)ElliottWJ,Stroke1998;29:992-996中风发作的周期性节律时间n=11816所有类型中风缺血性中风出血性中风一过性脑缺血发作18016014012010080604020011816例中风患者，31项中风发作节律研究+49%认识血压的节律变化规律及其与心脑血管事件有关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。理想的降压药物，除应具有良好的顺应性外，应能在24小时内平稳降压，显著降低患者清晨血压，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；能够恢复患者“正常”的血压模式，降低血压变异性，有效保护靶器官功能。这就是高血压的“时间治疗学（Chronotherapy）”高血压治疗的变迁降压药日服一次的24小时降压药日服一次符合时间治疗学的降压药物PrisantL.AmericanJournalofHypertension2001;14:277S-279S2003年欧洲高血压指南体现了

时间治疗学的内容推荐使用一天服用一次，作用可持续24小时的长效药物。——日服一次，提高了治疗依从性；——最大限度地减少了血压波动；——能更有效地预防发生主要心血管事件和靶器官损害。高血压时间治疗学的原则时间治疗学－根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发作节律，以优化治疗、减少不良反应高血压的时间治疗学－恢复血压的24小时“正常”节律、安度清晨危险优化治疗方案：谷峰比值高日服一次的长效降压药24小时全程平稳控制血压，恢复正常的血压模式SmolenskyMHetal.AmJhypertens2001;14:280s-290s.WhiteWB.Bloodpressmonit2001;6:63-72狭义的清晨高血压患者而言，其时段划分有不同意见，根据清醒前后血压变化，分为以下三种情况：清醒前60分钟，BP开始上升，清醒后继续上升，上午9-10时达高峰，清晨高血压时段在上午6-10时；清醒时BP升高，醒后2h内仍有缓慢升高；清醒后BP升高，老年人群清醒后血压陡然升高较为普遍。清晨高血压发病机制涉及神经内分泌等因素，确切机制有待阐明。清醒前已进入快波睡眠或快速眼球运动睡眠，此时心理活动相对较多，如80%人在做梦。由于脑内蛋白质合成加快，NE递质系统、RAS激活，5-HT递质受抑制，BP清醒前后交感神经兴奋性增高，外周阻力,CO,水钠潴留，体液量增加，导致BP血小板在清醒时易凝聚、碎裂，产生TAX2,NE,5-HT,血管功能障碍，外周阻力综合文献，清醒前1h，醒后3小时清晨高血压可能对心血管事件产生影响。清晨高血压的处理非药物治疗清晨起床后动作宜慢，活动量要小药物治疗：采用长效药物-B可以阻断交感神经活性，只阻滞儿茶酚胺与

或

受体结合，但不影响儿茶酚胺水平，甚至更高；药物治疗-B清晨高血压可能与

受体兴奋有关CCB尤其长效非二氢吡啶类可能更好，可减轻交感神经活性药物治疗ACEI除涉及RAS和K-KS外，还有功能上-B作用ARB除阻滞来自ACE和非ACE途径ATII与AT1受体结合外，还有功能上-B和内皮素受体阻滞作用。新型的降压药物--

血管紧张素II受体拮抗剂血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素II血管收缩缓激肽无活性片段血管紧张素转化酶血管上的AT1受体肾上腺皮质AT1受体肾脏肾素负反馈血压升高钠潴留醛固酮旁路途径(组织型纤溶酶原激活物，cathepsinG)X美卡素®(替米沙坦)XARB药代动力学比较TelmisartanlosartanIrbesartanCandesartanCliexetilEprosartanVa