第三章化学制药生产工艺条件的探索

第三章

化学制药生产工艺条件的探索主讲人：胡世文第三章合成药物工艺研究第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件第二节通过实验室小试探索工艺条件第三节中试放大研究工艺条件第四节药品生产中工艺条件的确定第五节生产工艺规程和岗位操作法探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。反应过程的内因（物质的性能）反应过程的外因（反应条件）合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应的内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。第一节影响化学反应及产品质量的工艺条件一、反应物的配料比与浓度基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：1、化学反应过程化学反应按其过程，可分为：简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。2、反应机理（1）单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。

正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等。利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。酸性重排平行反应，增加氯化铵用量一、反应物的配料比与浓度控制乙烯与苯的摩尔比，过量苯可以循环套用一、反应物的配料比与浓度CH2CH2CH2CH2CH2CH2C2H5(C2H5)2(C2H5)n,AlCl3,AlCl3,AlCl3二、加料次序对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。三、反应时间与终点控制GMP规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。

Q7A（原料药的优良制造规范指南）规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。反应终点控制的方法以反应物或生成物的物理性质判断反应终点

根据反应现象，若反应物或产物的物理性质发生明显变化，可以此作为反应终点监控的依据，判断反应终点。如密度、溶解度、结晶形态。

如催化氢化反应一般以吸氢量来控制反应终点,当氢气吸收达到理论量时,氢气压强不再下降或下降速度很慢,即表示反应已达到终点。

注意：问：实际原料药制备过程中，对反应终点的控制，有时不单以反应时间来控制，也用到TLC、HPLC等在控制。如果两样都在同时运用，申报资料时用哪种方式来表述？

答：由于有机化学反应一般难以定量进行，为尽量提高反应原料的转化率、降低副反应的发生，选择合适的反应终止时间非常重要。一般在研究中，常常采用TLC、HPLC等方法来监控反应进程，并根据监控情况选择合适的时间终止反应。通过上述研究，会发现一些反应在反应条件得到较好控制后，其反应进程与时间相关性较好，则可直接依据时间控制反应终点，而不再采用TLC、HPLC等方法来监控，可以减少一些工作量。如果单用反应时间控制反应终点，需要说明反应时间确定的依据；对于单用TLC、HPLC或者TLC、HPLC与反应时间同时运用控制反应终点的情况，在申报资料中按照实际情况表述即可。四、反应温度和压强1、反应温度（1）温度对反应速率的影响范特霍夫近似规则

如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。

例题：若某一反应A→B近似地满足范特霍夫规则。今使这个反应在两个不同的温度下进行，且起始浓度相同，并达到同样的反应程度（即相同的转化率），当反应在390K下进行时，需要10分钟。试估计在290K进行时，需要多少时间？解：这是一个未知级数的反应，只能从n级反应通式找k与T的关系由于初始浓度与反应程度都相同，所以得到：若取范特霍夫规则中的低限温度T对k的影晌：

Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。

（１）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行；

（２）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。

如由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，可得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。

在Ｔ1、T2时，

①

②

②－①得：

或阿仑尼乌斯公式圆满解决了两个问题：

①Ｔ对速率的影响：Ｅa一定，Ｔ越高，越大，k越大，速率越大，k与Ｔ呈指数关系，Ｔ稍有变化，k有较大变化

②Ｅa对速率的影响：Ｔ一定，Ea越小，越大，k越大，速率越大。

吸热反应（ΔHo>0），T，K，有利。放热反应（ΔHo<0），T，K，不利。（2）温度对化学平衡的影响2、压强由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引起浓度的改变。五、溶剂

1.溶剂的作用稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。重结晶法精制产品。要求：不活泼性:即不要在反应物、试剂和溶剂之间产生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。2.溶剂的分类按化学组成分：（1）无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。（2）有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、杂环化合物等。按是否含有易取代的氢原子：质子溶剂：

含有易取代的氢原子。往往分子中带有羟基或氨基的溶剂，即可以给出H+的溶剂都可以被叫做质子化溶剂。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢和氨等。与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用。非质子溶剂：不含易取代的氢原子。如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二恶烷、六甲基磷酰胺与四氢呋喃等。主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶剂化作用。有机反应中共价键的断裂方式共价键的均裂

X:Y——>X·

+

Y·共价键断裂时形成共价键的两电子平均分到形成共价的两原子或基团上的断裂方式，称共价键的均裂。形成的带有一个或几个未配对电子的原子或基团称为自由基（或游离基），自由基是电中性的。共价键均裂的反应称为均裂反应，也称为自由基型反应。（3）在极性溶剂中稍有利（4）在非极性溶剂中稍有利（5）对溶剂极性不敏感反应物过渡态产物其反应速度取决于第一步的解离反应，故极性溶剂有利于反应。溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6

介电常数10.75.02.28

正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。E1ΔHE2反应物位能反应进程反应物溶剂化，反应活化位能增高活化络合物溶剂化，反应活化能降低E1ΔHE2反应物位能反应进程（A＋B-）s（A+)g+(B-)g(A+)solv+(B-)solv晶格能溶解热溶剂化能溶剂化能>晶格能，放热溶剂化能<晶格能，吸热溶剂反应速率已烷1乙醚5苯37甲醇281苄醇743选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。3.溶剂对反应方向的影响例1：甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。以前认为产品的立体构型是无法控制的，因而，只能得到顺反异构体混合物。控制反应的溶剂和温度可以使某种构型的产物成为主要的。研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。4.溶剂对产品结构的影响极性溶剂有利于酮型物的形成非极性溶剂有利于烯醇型物形成5、重结晶时溶剂的选择

重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。

溶剂的性质：相似相溶

理想溶剂的选择：1）对杂质具有良好的溶解性；2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3）结晶的状态和大小。

六、催化剂一、催化剂的作用和基本特征1、定义催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。正催化剂负催化剂（阻化剂）自动催化：化学反应被其本身产物所加速的现象催化反应均相（气相、液相）、非均相（气固、液固）酶催化、酸碱催化、相转移催化、光催化2、催化剂的基本特性（1）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不进入化学反应的计量。（2）催化剂对反应具有特殊的选择性不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350~360℃200~250℃140℃400~500℃

FFBFClClAlCl

HOH

HHNH催化反应机理A­­­BA+B+KAB+KEa,0E2AK+BA---B---KA---KE1E3Ea反应进程能量催化剂作用机理A+BAB

KA+KAKAK+BAB+K

k2k1k-1

-

+COHOR+COHOHR+COHOHROHR’COR’OR+H+R’OH+H2O+H+在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。第二步是这个负离子作为亲核试剂，立即进攻另一个乙醛分子中的羰基碳原子，发生加成反应后生成一个中间负离子（烷氧负离子）。第三步，烷氧负离子与水作用得到羟醛和OH

。

没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。具有α-氢的酮在稀碱作用下，虽然也能起这类缩合反应，但由于电子效应、空间效应的影响，反应难以进行，如用普通方法操作，基本上得不到产物。一般需要在比较特殊的条件下进行反应。例如：丙酮在碱的存在下，可以先生成二丙酮醇，但在平衡体系中，产率很低。如果能使产物在生成后，立即脱离碱催化剂，也就是使产物脱离平衡体系，最后就可使更多的丙酮转化为二丙酮醇，产率可达70％～80％。分子筛催化剂1、分子筛的概念（2）择形选择性的调变可以通过毒化外表面活性中心；修饰窗孔入口的大小，常用的修饰剂为四乙基原硅酸酯；也可改变晶粒大小等。择形催化最大的实用价值，在于利用它表征孔结构的不同，是区别酸性分子筛的方法之一。择形催化在炼油工艺和石油工业生产中取得了广泛的应用，如分子筛脱腊、择形异构化、择形重整、甲醇合成汽油、甲醇制乙烯、芳烃择形烷基化等。实例：环氧丙烷的生产环氧丙烷是一种重要的有机化工原料，在丙烯衍生物中是产量仅次于聚丙烯和丙烯睛的第三大品种，主要应用于制取聚氨酯所用的多元醇和丙二醇，用以生产塑料等；还可作为溶剂使用。国内现有的生产技术是从国外引进的氯酸法。新型催化材料——钛硅-l（TS-l）分子筛的开发，使由丙烯环氧化生产环氧丙烷过程的原子经济性得到明显提高。环氧丙烷的生产：原生产工艺新生产工艺原子利用率31%原子利用率76%金属催化剂1、概述以金属为活性组分的催化剂，常见的是周期表中第Ⅷ族金属和ⅠB族金属为活性组分的固体催化剂。2、分类（1）按催化剂的活性组分是否负载在载体上分类：非负载型金属催化剂：指不含载体的金属催化剂通常以骨架金属、金属丝网、金属粉末、金属颗粒、金属屑片和金属蒸发膜等形式应用骨架金属催化剂，是将具有催化活性的金属和铝或硅制成合金，再用氢氧化钠溶液将铝或硅溶解掉，形成金属骨架。工业上最常用的骨架催化剂是骨架镍,1925年由美国的M.雷尼发明,故又称雷尼镍。骨架镍催化剂广泛应用于加氢反应中。其他骨架催化剂还有骨架钴、骨架铜和骨架铁等。典型的金属丝网催化剂为铂网（见图）和铂-铑合金网,应用在氨化氧化生产硝酸的工艺上。

负载型金属催化剂：金属组分负载在载体上的催化剂，用以提高金属组分的分散度和热稳定性，使催化剂有合适的孔结构、形状和机械强度。大多数负载型金属催化剂是将金属盐类溶液浸渍在载体上，经沉淀转化或热分解后还原制得。（2）按催化剂活性组分是一种或多种金属元素分类：单金属催化剂：

指只有一种金属组分的催化剂。例如1949年工业上首先应用的铂重整催化剂，活性组分为单一的金属铂负载在含氟或氯的η-氧化铝上。多金属催化剂：催化剂中的组分由两种或两种以上的金属组成。例如负载在含氯的γ-氧化铝上的铂-铼等双(多)金属重整催化剂。

主要有三大类：第一类为第VIII族和IB族元素所组成的双金属系，如Ni-Cu、Pd-Au等；用于烃的氢解、加氢和脱氢等反应。第二类为两种第IB族元素所组成的，如Au-Ag、Cu-Au等；用来改善部分氧化反应的选择性。第三类为两种第VIII族元素所组成的，如Pt-Ir、Pt-Fe等。用于增加催化剂的活性和稳定性。贵金属催化剂1.

概述贵金属催化剂是一种能改变化学反应速度而本身又不参与反应最终产物的贵金属材料。几乎所有的贵金属都可用作催化剂，但常用的是铂、钯、铑、银、钌等，其中尤以铂、铑应用最广。它们的d电子轨道都未填满，表面易吸附反应物，且强度适中，利于形成中间“活性化合物”，具有较高的催化活性，同时还具有耐高温、抗氧化、耐腐蚀等综合优良特性，成为最重要的催化剂材料。2、分类及应用（1）按催化反应类别，可分为均相催化用和多相催化用两大类。相催化用催化剂通常为可溶性化合物(盐或络合物)，如氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰基铑等。多相催化用催化剂为不溶性固体物，其主要形态为金属丝网态和多孔无机载体负载金属态。金属丝网催化剂(如铂网、银网)的应用范围及用量有限。绝大多数多相催化剂为载体负载贵金属型，如Pt／A12O3、Pd／C、Ag／Al2O3、Rh／SiO2、Pt-Pd／Al2O3、Pt-Rh／Al2O3等。在全部催化反应过程中，多相催化反应占80％～90％。

实例：5.0%钯炭催化剂(钯碳催化剂)

--贵金属加氢催化剂用于苯胺和丁二酸等医药中间体的生产，其中包括：1.炔烃加氢生成烷烃

2.芳香醛加氢生成醇

3.芳香酮加氢脱羰

4.芳香酮加氢生成醇

5.芳香酮还原生成烃

6.芳香腈还原生成胺

7.氯代芳香烃脱卤

8.芳香硝基化合物成胺

9.还原吡啶生成哌啶

10.还原呋喃氧化物催化剂以金属氧化物为主要催化活性组分的催化剂。在工业上用得最多的是过渡金属氧化物，它们广泛用于氧化还原型机理的催化反应；主族元素的氧化物多数用于酸碱型机理的催化反应(见固体酸催化剂)，包括氧化、脱氢、加氢、氧化脱氢、氨化氧化、氧氯化等反应。硫化物催化剂以硫化物为活性组分的催化剂，常以ⅥB族金属（钼、钨）的硫化物为主要活性组分或辅以Ⅷ族金属(钴、镍)硫化物作为助催化剂，用于石油馏分的加氢脱硫、脱氮，芳烃加氢等。

七、pH（酸碱度）反应介质的pH值对水解、酯化等反应的速率影响较大。对酶促反应，pH值影响很大。大多数酶适合在中性，就是pH=7时活性大，但是，少数的酶，例如胃蛋白酶，它的最适酸碱度则是在pH=2左右。强酸强碱都会使酶失活。八、搅拌搅拌的作用：使物料质点相互接触使反应介质充分混合提高热量的传递速率增加表面吸附作用促进析出均匀的结晶一、小试的重要性小试是制药生产的小型模拟试验，是进行产品开发不可缺少的基本步骤。小试一般在实验室中进行，采用小量的原材料和小型的仪器设备，通过研究提示出大生产的基本原理和规律，并加快研究的速度，降低研究的费用。第二节通过实验室小试探索工艺条件原料的筛选原料应充分考虑原料的价格、利用率、来源供应、稳定性、毒性和安全性等因素。对选用的原料路线，进行实验筛选，并计算各种原辅材料的单耗、成本和总成本，比较技术经济可靠性和合理性，否则，小试研究成果就很难实现工业转化。小试原料通常先采用纯度较高的试剂（杂质少），可真实地反映出操作条件与原料配比对产品性能和收率的影响，容易得出可靠的结果，以减少研制新产品的阻力。纯试剂研究取得成功后，再逐一改用工业原料进行试验。工业原料中含的杂质，若对产品质量影响很小，可不加处理而直接使用；若杂质严重影响工艺过程和产品质量，就应纯化处理以后才能使用。二、小试的内容确定工艺流程和操作条件

当原料路线和生产方法确定之后，就需要进一步研究产品制备的工艺流程。工艺流程的可行性、可靠性和先进性，是确保产品优质、高产、低耗的关键。无论是研制新产品，还是改进旧工艺，都应该对庙宇的多种工艺进行实验选择。工艺路线确定后，还需对影响过程的因素进行比较实验，如温度、压力、时间、催化剂和某些工艺单元操作条件，都应该逐一考察。通过对实验结果的分析和总结，得出最佳的工艺条件范围和产品指标。

毒性实验许多药物产品由于使用的需要，常常应该作毒性实验。LD50表示产品的急性毒性，即进行动物实验，一次口服、注射或皮肤用药后，到50%动物死亡的半数用药致死量，其单位为mg/kg。LD50的值越小，药剂量的毒性越大。对于食品、饮料添加剂、医药、农药及与为类健康密切相关行业使用的精细化工产品，还应该增加亚急性和慢性毒性实验。质量分析

无论是小试、中试还是工业实验，都需要对原料、中间控制过程及三废处理利用进行准确的分析检测，才能得出有价值的结果。分析检测的方法，一般应根据需要按照现有的标准选定，如果没有标准可以借用，还应该进行分析方法的研究。合成反应一般要用大量溶剂，多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。有时溶剂中可能含有反应副产物，反应不完全的剩余原料，挥发性杂质，或溶剂的浓度改变，应通过小试研究找出回收处理的办法，并以数据说明，用回收的原料和溶剂不影响产品的质量。原料和溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。三、原料和溶剂的回收套用一、重要性药品研发实验室工艺完成后，即药品工艺路线经论证确定后，一般都需要经过一个必小型实验规模放大50～100倍的中试放大。新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2~10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。中试生产是从实验室过渡到工业生产必不可少的重要环节，是二者之间的桥粱。中试生产是小试的扩大，是工业生产的缩影，应在工厂或专门的中试车间进行。

第三节中试放大研究工艺条件二、中试放大的研究任务1、工艺路线和单元反应操作方法的最后确定一般情况下，单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产。但是当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。2、设备材质与型式的选择根据物质的性质来选择，通过防腐专业工具书，如《腐蚀数据手册》来选择不同的材质。酸性介质：采用防酸材料的反应釜碱性介质：采用不锈钢反应釜储存浓盐酸：玻璃钢储槽储存浓硫酸：铁质储槽储存浓硝酸：铝制储槽3.搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大的步骤1、依据小试的主要工艺参数(因为小试操作与中试差别太大了，仅控制手段上就会大不相同）进行物料衡算（中试要考虑三传一反，必须进行热量衡算，实在不行就估算也好）和中试工艺流程。2、依据流程图（设备布置图和配管图）和中试工艺进行中试工艺装置的安装。3、在设备完备的情况下，依据小试操作步骤和流程来编制中试操作规程.三、中试放大试验中应注意的问题（1）原辅材料的过渡试验（2）设备材质和腐蚀试验（3）反应条件限度试验（4）原辅材料、中间体及新产品质量的分析方法研究（5）反应后处理方法的研究第四节药品生产中工艺条件的确定一、合成药物产品技术经济指标的计算1、计算内容分步收率、总收率、回收率；原材料成本2、计算方法（1）分步收率计算方法分步收率:合成药物产品生产全过程中的某一可独立分割的过程，即可分离出中间体并可计算收率的过程。二、原辅材料、中间体的质量控制1、原料的质量对化学反应及产品质量的影响确定原料影响的方法全面对比试验法选择性对比试验2、原辅材料、中间体的质量控制原料或中间体含量变化原辅材料或中间体所含杂质或水分是否超过限度副产物混杂三、实验室条件与工业生产条件异同见p46表

四、实验室放大时可能出现的问题及处理整个路线行不通原因：反应不稳定或工艺条件研究不成熟处理方法：重做部分或全部工作部分反应成功，部分失败原因：放大投料量后控制条件不当处理方法：成功的保留，失败的对症处理所得产品不合格原因：生成物杂质过多、精制方法不适应处理方法：改进反应条件，使粗产品质量提高，减少杂质，进一步还可以改进精制方法。第五节生产工艺规程和岗位操作法一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品重量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术质量管理的汇总，使企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。制定生产工艺规程的目的为药品生产提供必须共同遵守的技术准则，以保证产品批与批之间，尽可能与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。岗位操作规则岗位操作法岗位标准操作规程（SOP）一、生产工艺规程内容规定该产品的制造（工艺过程及条件、原料、设备、人员、工时、周期及环境等），包装质量监控等各个方面，并作为“岗位操作”编制的技术依据。三部分：1、封面2、目次3、原料药生产工艺规程正文（1）名称、化学结构、理化性质产品名称法定药名——药典名称法定化工原料名——国标或部颁标准法定化学名——命名法其它名称——商品名、俗名、别名化学结构式理化性质（2）质量标准、临床用途和包装规格要求及储藏质量标准卫生部批准的标准（法定标准）厂定标准（企业内部标准）出口标准临床用途包装规格要求及储藏成品包装规格、内衬材料、密闭、防潮、防热、避光等（3）原辅料、包装材料质量标准及规格质量标准规格制定原辅料的质量标准（4）化学反应过程及生产流程图（工艺及设备流程图）化学反应式要平衡主反应副反应和辅助反应标出名称、产物注明相对分子量工艺流程图——