第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药(09级本科10.22)

第四篇心血管系统药理学

Cardiovascularpharmacology药学院药理学教研室刘巨源Tel：3029101Email：liujuyuan@心血管系统药物的作用靶点受体：

α、β、AngⅡ（AT1）等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：

PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等第二十一章

离子通道概论及钙通道阻滞药教学基本要求掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能。2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。

了解：离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。离子通道（ionchannels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。离子通道的分类

离子通道按激活方式分为两类：1.电压门控离子通道：

◆膜电压变化激活的离子通道；

◆通道开、关与膜电位和电位变化的时间有关；

◆按通过离子命名；如Na+、

Ca2+

、K+、Cl-通道。2.配体门控离子通道：

◆由递质与通道蛋白上的结合位点相结合而开启；

◆按递质或受体命名。

离子通道分类钠通道电压门控钠通道钾通道

电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If

等；钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等；内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等；钙通道

电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型；配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs(ryanodine)氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)快速激活延迟整流钾电流缓慢激活延迟整流钾电流瞬时外向钾电流起搏电流大电导钙激活钾电流中电导钙激活钾电流小电导钙激活钾电流ATP敏感钾通道Ach敏感钾通道内向整流钾通道激活门激活门激活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态失活态激活态复活离子通道的门控特征除极化复极化钠通道是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。

特点:1.钠通道均为电压门控离子通道;电压依赖性：它在去极化达到一定水平开始被激活，通道开放产生快速Na+内流，当达到最大效应后，逐渐失活直到通道完全失活，闸门关闭。2.主要功能是维持细胞膜的兴奋性和传导;3.存在于神经细胞、骨骼肌、心肌细胞；第一节钠通道及其作用药物4.心肌类钠通道又分为:

（1）快钠通道：激活所需电压高，失活速度快，快速Na+内流，形成心肌动作电位的0相;

（2）慢钠通道：激活所需电压低，失活速度慢，参与维持心肌动作电位的2相平台期;5.激活和失活速度快;快钠1ms、慢钠10ms内完成。6.药物：阻Na+内流，代表药：抗心律失常药等；促Na+内流，代表药：藜芦碱、乌头碱。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234快Na+慢Na+电压依赖性钠通道、钙通道结构outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channelNa+,Ca2+ABNC钠通道功能-电压依赖性钠电流Na+Na+Na+Na+Na+Na+-+-+神经细胞（局部麻醉药和抗癫痫药）心肌细胞（抗心律失常药-钠通道阻滞药）离子通道分类钠通道电压门控钠通道钾通道

电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If等；钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等；内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等；钙通道

电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型；配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)钾通道电压依赖性钾通道：延迟整流钾电流（Ik）：Iks，Ikr，Ikur；瞬时外向钾电流：Ito；起搏电流：If；内向整流钾通道：内向整流钾电流：KATP，KAch，Ik1；钙依赖性钾通道：钙激活钾电流（ICa）：BKCa，IKCa，SKCa；第二节钾通道及其作用药物Na+K+Na+____K+ItoCa2+++++01234K+IksIkrK+Ik1电压依赖性钾通道NCoutinK+ABNNNNCCCCK+K+K+钾通道功能-电压依赖性钾电流(Ikr)-+-+K+K+K+抗心律失常药-钾通道阻滞药（延长动作电位时程药物）：主要抑制Ikr钾电流，延长心肌细胞动作电位时程，降低自律性，延长有效不应期。钾通道功能-起搏电流（If）

If受细胞内cAMP调节，cAMP增高，则If电流增大。如Ach，Iso钾通道功能-ATP敏感钾通道

∵∵∵∵GlucoseGlucoseG-6-PMetabolismSignalsATP/ADPKATPChannelK+++Ca2+Ca2+∵∵∵Secretorygranules磺酰脲类口服降糖药→抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。

ATP敏感钾通道开放剂→促进K+外流，细胞膜超极化，降压、平滑肌舒张。GLUT-2钾通道功能-Ach敏感钾通道

M-R

AchK+---+++Ach敏感钾通道Ach与M受体结合→激活Ach敏感钾通道→K+外流→动作电位复极加快、细胞膜超极化→自律性下降。腺苷：作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。

离子通道分类钠通道电压门控钠通道钾通道

电压依赖性钾通道：Ikr，Iks，Ito，If等；钙依赖性钾通道：BKCa，IKCa，SKCa等；内向整流钾通道：KATP，KAch，IK1等；钙通道

电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型；配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs氯通道

γ-氨基丁酸受体（GABA-R)一、钙通道

电压门控钙通道：L，N，T，P，Q，R型；L-型（long-lastingcalciumchannel）:是细胞兴奋时Ca2+内流的最主要途径；分布于各种兴奋细胞;T-型（transientcalciumchannel）：多见于心脏传导组织，对调节心脏的自律性有作用。

配体门控钙通道：IP3Rs，RyRs是由于Ca2+等激活细胞器上，如肌质网和内质网膜上的受体而引起通道开放，故称为受体门控离子通道。第三节L-型钙通道及钙通道阻滞药电压门控钙通道特点：

1.电压依赖性；2.激活速度缓慢，为20～30ms；失活速度慢于激活为100～300ms；

（快Na+1ms，慢Na+10ms）故在心肌细胞，当Ca2+通道尚未激活时，Na+通道已经失活，因而心肌动作电位的上升相取决于Na+通道，而其后的平台期取决于Ca2+通道；3.对离子的选择性低：

正常状态下，Ca2+通过；

低Ca2+时，也允许Na+通过。电压依赖性钠通道、钙通道结构outinIIIIIIIVNCNa+orCa2+channelNa+,Ca2+ABNCCa2+Ca2+Ca2+钙通道功能-电压依赖性L-钙电流-+-+Ca2+Ca2+Ca2+★心脏慢反应细胞除极

（窦房结、房室结）★心肌细胞收缩性★心肌细胞动作电位平台期钙内流★平滑肌细胞紧张性钙通道阻滞药二、钙通道阻滞药的分类是指选择性作用于L-型钙通道，抑制Ca2+进入细胞内的药物WHO分类(1987)（一）选择性钙通道阻滞药1.苯烷胺类：如维拉帕米等；2.二氢吡啶类：如硝苯地平，**地平等；3.苯噻氮卓类：如地尔硫卓。（二）非选择性钙通道阻滞药1.二苯哌嗪类：如氟桂利嗪，桂利嗪等；2.普尼拉明类：如普尼拉明；3.其它：如哌克昔林。类别组织选择性第一代第二代第三代二氢吡啶类动脉>心脏硝苯地平硝苯地平a伊拉地平氨氯地平（长效）尼卡地平非洛地平b尼伐地平拉西地平（长效）苯噻氮卓类动脉=心脏地尔硫卓地尔硫卓a

苯烷胺类动脉≤心脏维拉帕米维拉帕米a戈洛帕米

钙通道阻滞药分类注：a持续释放制剂；b延时释放制剂Regulationof[Ca2+]iinCardiacCells胞浆游离Ca2+升高途径1.胞外Ca2+内流：①Na+/Ca2+交换；②Ca2+泵；③Ca2+通道；

2.胞内Ca2+释放：①Ca2+引起的Ca2+释放；②IP3、ryanodine（雷诺停）触发的Ca2+释放。Na+K+K+Na+____K+Ca2+++++01234影响收缩性的主要因素是2相Ca2+内流：Ca2+内流↑，平台期延长，收缩性↑；Ca2+内流↓，平台期缩短，收缩性↓。钙通道阻滞药的作用方式

药物与离子通道的相互作用及亲和性，与通道所处的状态和药物的理化性质有密切关系。1.亲水性分子:作用于细胞内；如：苯烷胺类-维拉帕米：（1）维拉帕米与激活态的通道相结合，由L-型钙通道进入细胞，于膜内侧结合，从而阻滞Ca2+通道作用；（2）心率越快，L-型钙通道开放次数越多，则维拉帕米进入细胞内越多，对Ca2+通道的阻滞作用越强；

（3）维拉帕米是治疗快速型-----室上速，减慢房室传导常用药物；（4）作用于开放状态的通道，有频率依赖性和使用依赖性。

2.疏水性分子:作用于细胞外；如:二氢吡啶类-硝苯地平；（1）则与失活态的通道相结合，与钙通道细胞膜外侧处相结合，从细胞膜外侧阻滞Ca2+通道；抑制失活状态的通道，延长失活后恢复所需要的时间→减慢心率；（2）无频率依赖性和使用依赖性，可长期使用；（3）离子通道具有电压（膜电位）依赖性，有血管的选择性，特别是对病变血管；例：治疗量的硝苯地平对正常血压的影响较小；对高血压病人则血压明显下降；（4）动脉＞心脏：降压作用强，舒张血管作用远大于心脏作用。三、钙通道阻滞药的药理学特征

（一）药理作用1.对心脏的作用

（1）负性肌力作用；（2）负性频率和负性传导作用；（3）对缺血心肌的保护作用。2.对平滑肌的作用（1）对血管平滑肌的作用：松弛；特点：

①扩张小动脉＞扩张静脉；②对痉挛性收缩的血管作用强；硝苯地平→扩冠；③对不同部位的血管具有选择性；例：氟桂嗪、尼莫地平→扩脑；尼群地平→扩肾。④抑制血管重构。2.对平滑肌的作用（1）对血管平滑肌的作用：松弛；（2）对其他平滑肌的作用：舒张；3.其他作用（1）改善组织血流：血小板、红细胞、血液粘滞度（2）抗动脉粥样硬化：延缓粥样斑块形成（3）抑制内分泌腺：较大剂量，抑制多种激素分泌

（二）药物代谢动力学1.口服吸收率均超过90%，但生物利用度低；硝苯地平60～70%维拉帕米10～20%地尔硫卓20%2.血浆蛋白结合率高，均在90%以上；3.药物在体内分布广泛；4.肝脏代谢，肾脏排泄；大多数普通型药物血浆半衰期较短：硝苯地平5h维拉帕米8h地尔硫卓5h

（二）药物代谢动力学

研究方向：1.剂型的改革：

缓释剂型：体内按一级速率释放药物

控释剂型：体内按零级速率释放药物2.药物结构基团的改造：氨氯地平t1/2=35～50h，5mgq.d拉西地平t1/2=6～8h，2～4mgq.d

（三）临床应用1.心绞痛扩张冠脉减慢心率血压↓，心肌耗氧量↓降低收缩性对以冠脉痉挛为主的变异型心绞痛效果好(扩冠)。

（三）临床应用1.心绞痛

2.高血压常用二氢吡啶类，可治疗轻、中、重度高血压，硝苯地平降压作用最强；血压水平越高，降压作用越显著。

（1）高血压合并冠心-硝苯地平（扩冠）；（2）合并脑血管病变-尼莫地平（扩脑）；（3）合并肾功不良-尼群地平（扩肾）；（4）合并心律失常-维拉帕米（抗心律失常）

（三）临床应用1.心绞痛

2.高血压3.心律失常维拉帕米：

阵发性室上性心动过速（首选）；强心苷所致心律失常（消除迟后除极）

（三）临床应用1.心绞痛

2.高血压3.心律失常4.肥厚性心肌病：抑制心肌细胞钙超载5.脑动脉痉挛和脑卒中：尼莫地平脂溶性高，易通过血脑屏障，扩张脑血管6.外周血管痉挛性疾病：雷诺氏综合征等

（四）不良反应1.扩张血管过度：颜面潮红、头痛、恶心、眩晕等体位性低血压；

硝苯地平：扩血管—反射性心率↑—诱发心绞痛

2.心脏抑制：

维拉帕米:房室传导阻滞、心动过缓负性肌力—加重心衰1.心律失常的发生机制？2.抗心律失常药的作用机制？3.抗心律失常药分类及各类代表药物？4.

常用抗心律失常药的药理作用、作用机制、临床应用、主要不良反应？第22章抗心律失常药

掌握要点第22章抗心律失常药

Anti-ArrhythmicDrugs课程内容心脏的电生理学基础心律失常的发生机制抗心律失常药的作用机制和分类常用抗心律失常药（药理作用、临床应用及主要不良反应）CardiacelectricalactivityandECG固有心肌细胞特殊传导系统：窦房结房室结房室束左、右束支普肯耶细胞心律失常：指心动频率和节律的异常。1.缓慢型（<60次/分）：

房室传导阻滞、窦性心动过缓等2.快速型（>100次/分）：

早搏（期前收缩）、心动过速、扑动、颤动等心律失常的分类阿托品异丙肾上腺素Anti-ArrhythmicDrugs心

肌

动

作

电

位

与

心

电

图心肌细胞膜电位快、慢反应细胞（电活动）自律性膜反应性与传导性动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）第一节心脏的电生理学基础1.静息电位（restingpotential，RP）内负外正的极化状态。-90mv2.动作电位（actionpotential，AP）心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程。0相（快速除极）——Na+内流1相（快速复极初期）——K+短暂外流2相（平台期）——Ca2+和Na+（少量）内流K+外流3相（快速复极末期）——K+外流4相——非自律细胞：静息电位——自律细胞：自动除极心肌细胞膜电位

－90mv－60mv01234Na+Ca2+K+K+ERPARD正常心肌电生理20mv0mv-70mv-90mv0相Na+内流1相K+外流2相K+外流,Ca2+和Na+内流3相K+外流4相心室肌细胞的动作电位Ca2+和Na+与K+交换窦房结细胞动作电位时程中的参与电流（CurrentsunderlyingdepolarizationinSAnodalcells）阈电位快、慢反应细胞根据0相除极速度、幅度和传导速度，分为：

1.快反应细胞（Na+电流，INa）——心脏工作肌及传导系统细胞

快反应电活动：除极快，传导快，振幅大

2.慢反应细胞（Ca2+电流，ICa）——窦房结、房室结细胞

慢反应电活动：除极慢，传导慢，振幅小自律性自律细胞：窦房结、房室结、希-普细胞电生理机制：4相自动除极，Ik逐渐减小，INa、ICa（L）逐渐增强。

阈电位自律性影响自律性的因素：

1.4期自动除极速率

2.最大舒张电位水平

3.阈电位水平4.APD－90mv－60mv4－80mv膜电位↓阈电位↓阈电位4相除极↑正常膜反应性与传导性膜反应性：指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系，反映传导速度。

膜电位与传导速度的关系

膜电位0相上升速度动作电位振幅传导速度

大

快大

快

小

慢小

慢

药物降低膜反应性——减慢传导速度动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP）APD：指0相—3相末的时间，为膜电位恢复所需的时间，其长短与膜对K+的通透性有关。ERP：从0相除极开始到复极至-60mv这一段时间内，任何刺激都不能使心肌再产生新的可扩布的动作电位，这段时间称ERP。

有效不应期（ERP）0相——-60mv绝对不应期(ARP)0相——-55mvAPDERPAPD和ERP的关系（1）ERP绝对延长

ERP在APD内，若APD延长，ERP延长。（2）ERP相对延长

APD＞ERP→ERP/APD（利多卡因）第二节心律失常发生机制

1.折返激动2.自律性增高3.后除极折返（reentry）激动：指一次冲动下传后，沿着环形通路回到起始部位反复兴奋心肌的现象。它是引发快速型心律失常的重要机制之一。单次折返激动——期前收缩（早搏）连续折返激动——心动过速，扑动或颤动1.折返（reentry）激动形成折返激动的条件解剖或生理上的环形通路单向传导阻滞，折回的冲动落在原已兴奋心肌的有效不应期之外相邻心肌细胞的ERP长短不均一折返激动的发生机制普肯耶细胞AB心室肌正常传导普肯耶细胞AB心室肌折返激动单向传导阻滞2.自律性增高影响自律性的因素：

4期自动除极速率最大舒张电位水平阈电位水平APD2.自律性增高4期自动除极速率（↑）最大舒张电位（上移）阈电位（下移）

APD（缩短）促进K+外流、阻止Na+（Ca2+）内流可降低自律性；阻止K+外流、促进Na+（Ca2+）内流可提高自律性。3.后除极和触发活动后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极。

特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动。

早后除极（EAD）：发生在2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起，APD过度延长时容易发生。

迟后除极（DAD）：发生在4相中；主要是细胞内Ca2+超载而诱发短暂Na+内流所致。当细胞内Ca2+升高时，泵出1个Ca2+，泵入3个Na+，表现为内向电流，引起膜除极；当达到Na+通道激活电位时，引起动作电位。3.后除极和触发活动ABA早后除极的膜电位变化；

B早后除极引起的触发活动A迟后除极的膜电位变化ABB迟后除极引起的触发活动一、抗心律失常药的基本作用机制第三节抗心律失常药的基本作用机制和分类降低自律性减少后除极和触发活动消除折返激动1.减慢4相自动除极速率2.增加最大舒张电位（下移）3.上移阈电位4.延长APD1.减少早后除极（抑制Ca2+内流）（缩短APD:加速复极）2.减少迟后除极（抑制Ca2+、Na+内流）如何消除折返激动？根据折返激动形成的条件，消除的方法：改变传导性（膜反应性）延长有效不应期

邻近细胞ERP趋向均一普肯耶细胞AB心室肌变单向为双向传导阻滞普肯耶细胞AB心室肌消除单向传导阻滞消除折返激动——改变传导性利多卡因苯妥英钠奎尼丁如何消除折返激动？根据折返激动形成的条件，消除的方法：改变传导性（膜反应性）加快传导，消除单阻，终止折返激动。减慢传导，变单阻为双阻，终止折返激动。延长有效不应期延长APD，绝对延长ERP缩短APD＞ERP，相对延长ERP邻近细胞ERP趋向均