急性脑卒中临床试验疗效判断方法的现状

急性脑卒中临床试验疗效判断方法的现状

中风是人类的主要疾病，因此，我国对中风的治疗和评价有所增加。疗效评价方法特别是选择恰当的结局/疗效判定指标(outcomemeasure)是临床试验设计的关键。采用不同判效指标可能导致有效或无效的不同结论。随着循证医学的发展,判效指标的选择原则从以前重视实验室、影像学或神经功能缺损量表等中间指标(surrogateendpoint或surrogateoutcome),已向重视更具临床意义的长期终点指标(endpoint)转化,即从病人的角度来确定是否有效。本研究拟对国内急性脑卒中临床试验采用的疗效判断方法进行分析,了解国内急性脑卒中临床试验疗效判断方法的现状和存在的问题,为改进我国脑卒中临床试验设计提出参考建议。1数据和方法1.1志的治疗与设备对2003年3月以前发表的国内6种神经内科杂志进行人工检索。6种杂志分别为中华神经科杂志(原中华神经精神科杂志)、中国神经精神疾病杂志、中风与神经疾病杂志、临床神经病学杂志、脑与神经疾病杂志、卒中与神经疾病杂志。人工检索方法参照建立中文神经疾病临床对照试验数据库的方法。1.2人体研究对象所有研究急性脑卒中治疗措施、自述为随机或半随机对照试验的报告。均为人体研究。半随机(quasi-randomization)也称交替法,指根据被纳入研究对象的生日、入院日期、住院号或门诊号分为奇数或偶数,奇数者进入一个组,偶数者进入另一个组的分组方法。1.3排除标准排除关于蛛网膜下腔出血和TIA的试验。1.4w充分利用w充分法测定诊断结果主要包括卒中类型;不同种类疗效判断指标的采用;随访时间;是否采用盲法判断疗效;结果是否有统计学意义的阳性等。参考Wade定义将判效指标按病理(pathology)、病损(impairment)、残疾/生活能力(disability/activity)和残障/生存质量(handicap/qualityoflife)等四个水平进行分类,同时记录病死率的采用。分别计算其使用频率(%)。2结果2.1疗效评价指标共入选符合纳入标准的试验210个。其中缺血性脑卒中165个(79%),出血性脑卒中34个(16%),同时包括缺血性卒中和出血性卒中的试验11个(5%)。药物试验171个(81%),非药物试验38个(18%),药物加非药物试验1个(0.5%)。纳入的试验发表于1984年~2003年3月之间。疗效判断指标的使用见附表:使用病理水平指标的试验119个(57%),其中实验室指标94个(79%),影像学指标25个(21%)。使用病损水平指标的试验161个(77%),其中8个试验采用ESS量表,1个试验采用SSS量表,1个试验采用NIHSS量表,1个试验采用GCS量表,其余采用国内常用的MESSS及类似的自制量表。25个(12%)试验采用残疾/生活能力水平指标,其中24个采用Barthel指数(BI)量表,1个FIM量表。25个试验中9个将量表值作为连续性资料进行分析并采用t检验。16个试验将量表值转化为分类资料进行分析,但均为多项分类资料(例如分为5级或6级)。没有试验将数据变换为二项分类资料进行分析。无采用相对危险度(RR)或比值比(OR)及其可信区间(CI)表示疗效的试验。采用残障/生存质量水平指标的试验为0。33个(16%)试验在结果中报告了死亡人数,但多数未预先设计用病死率作为疗效指标。其余177个未专门报告死亡人数的试验中,165个因入组时和疗效判定时病例数相等,故推测可能没有发生死亡。另12个试验则无法推测。一些试验同时采用了上述多种疗效指标。没有试验对主要判效指标(primaryoutcome)和次要判效指标(secondaryoutcome)进行区分和事先确定。2.2失访率随访时间3h~3年,中位时间17d,四分位数时间范围(interquartilerange)14~30d。4个试验(2%)报告了失访率。其余206个试验未报告失访情况,其中的178个试验入组时和疗效判定时的病例数相等,故可推测失访情况。2.3盲法评价疗效6个试验是采用安慰剂对照的双盲试验。其余试验(97%)均未描述是否采用盲法评价疗效。2.4意义的阳性结果199个(95%)试验报告为统计学意义的阳性结果。11个试验报告了阴性结果,其中6个病理水平,5个病损水平及2个残疾水平的指标显示阴性结果。3脑卒中临床试验一般资料本研究主要目的是了解国内急性脑卒中临床试验的疗效判断方法,主要关注疗效指标的选择、是否盲法判断疗效、随访时间及报告失访率等问题。故未对纳入试验是否为真正的随机对照试验(RCT)进行分析和评价。因此不排除本研究纳入的临床试验中有些不是真正RCT的可能性。本研究纳入的试验多数显示出有统计学意义的阳性结果可能与此相关。判断疗效指标大致可分为病理、病损、残疾/生活能力和残障/生存质量等四个水平,越靠后者临床意义越大但客观性越小,推广性增加而敏感性降低。病理水平的判效指标最易测量,客观性最好,但临床意义最小。生存质量(QOL)与病人关系最为紧密,最有临床意义,但主观性最大,最难测量和评定,很多QOL量表正在研究之中。残疾/生活能力的评定既较客观又对病人意义较大,故成为目前世界上最为推荐的脑卒中临床试验主要判效指标/终点指标(endpoint)。Cochrane脑卒中组也推荐系统评价采用此种指标。认为如果进行脑卒中临床试验的目的是为了影响和改进临床实践,就应该使用与患者密切相关的临床疗效判断指标。本研究显示,与患者最为相关的临床疗效判断指标(例如,残疾/生活能力水平指标)在国内急性脑卒中试验中采用较少(11.90%)。与国外报告42%的急性脑卒中试验及75%的急性脑卒中药物试验采用此指标相比差异较大。使用残疾/生活能力水平指标(多为BI)的试验,多采用连续性资料进行分析并进行t检验,有些虽转化为分类资料但非二项分类资料。与国际上近年提倡的方法不一致。目前国际上急性脑卒中试验最常使用的生活能力测定量表是BI和Rankin量表。将BI的分值作为连续性资料进行t检验是不恰当的,因组间几个分值的差异对患者并无多大意义。更恰当的方法是进行二项分类资料分析。国际上多使用一个分界值(不统一但常用60分)将BI值转换为二项分类资料进行分析,60分及以下为依赖,60分以上为独立。采用相对危险度(RR)或比值比(OR)及其可信区间(CI)表示治疗效果。本组资料尚无采用RR或OR及其CI表示疗效的试验。病死率(casefatality)在急性脑卒中临床试验中很重要,应该常规使用,因为:①脑卒中的治疗目的是降低死亡和存活者的残疾(dependency)率,故必须清楚某种干预措施对死亡的影响。②如果只测量残疾而不报告死亡则可导致结果的不准确。因为一组病人的残疾率降低可能是由于死亡数增多存活数减少而造成的假象。故国际上脑卒中的主要判效指标常用”死亡或残疾”(deathordependency)人数(即死亡数+残疾数)的百分比。本组资料没有试验采用死亡或残疾率作为疗效指标。仅16%的试验报告了死亡人数,与国外大多数试验(76%)报告了死亡数明显不同。本组多数研究随访时间短(多为住院期间),随访期末存活人数与入组时无变化,可间接推测没有发生死亡,这对系统评价作者可提供一些关于死亡的信息。但这种推测也不一定可靠。病理水平(实验室或影像学)指标和病损水平的指标(症状或体征)均属于替代终点指标(surrogateendpoint或surrogateoutcome)。由于客观性好,易于测量,人们常希望用以代替更具临床意义的终点指标(例如患者的感受、整体功能或存活/死亡等)。其先决条件是替代指标应被研究证明与终点指标成线型相关。但实践显示替代指标常常与临床终点指标并不一致相关,故实际上很少能代替终点指标。本研究显示57%的试验采用病理水平和77%采用病损水平的指标评价疗效,与国外报告76%的试验使用病损水平指标类似。人们常用病损水平指标测量效果的原因之一,是认为症状体征变化的仔细测量可能会更敏感地发现小的疗效。然而Roberts的研究并未发现用病损水平测量的研究较用残疾/生活能力水平指标的研究更易得出具统计学意义的结果。病损水平的测量因没有把病人作为整体对待,没有测量整体功能,故对病人的意义较小。因为病人最为关心的不是某个肢体瘫痪级别的改善,而是自理日常生活和履行社会角色的能力。病人的状态也不应只是症状体征相加的总和。病损水平的测量对于了解病情严重程度和推测预后较好。脑卒中临床试验可以包括病损水平的测量,在2期临床试验中应用较多。但不应作为主要判效指标(primaryoutcome),目前多将其作为次要判效指标(secondaryoutcome)。生存质量评价对病人的意义最大,但受主观影响大而难以定义和准确测量,其量表的真实性、可靠性和敏感性尚不肯定,并受到文化、经济等多因素的影响,与残疾量表相比还欠成熟,制定出既容易使用又科学可靠的QOL量表是目前判效指标研究的热点和难点。本研究及国外研究均显示其使用范围还不大。因脑卒中后功能恢复达到最好程度需要一定时间,故进行评定应至少随访3月以上,最好是6月以上。国内多数试验随访时间太短,多在1个月内。不能最大程度地反映患者的功能恢复情况,应予以改进。盲法评价疗效是保证结果测定客观真实的最好方法,即使不能双盲,也要尽可能采用盲法评价疗效。但本组研究多数未提到是否采用盲法评价疗效,提示研究者这方面的意识比较淡漠。一个临床试验设计时应该确定1或2个主要疗效指标,其余为次要疗效指标。主要疗效指标的选择最为重要,代表治疗目的,是被试措施有无效果的主要根据。本组所有试验均未确定出主要和次要