第21章-钙拮抗药

第二十一章钙通道阻滞药calciumchannelblocker

——通过干扰Ca2+通道活性，阻滞膜外Ca2+从细胞外经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物

Calciumisinvolvedintheinitiationofsmoothmuscleandcardiaccellcontractionandinthepropagationofthecardiacimpulse.ThecalciumchannelblockersinhibitthepassageofcalciumthroughthevoltagegatedL-typechannelsofsmoothandcardiacmusclemembrane,reducecytoplasmicfreecalciumconcentrationandcausethemuscletorelax.一、钙离子的生理意义

参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动钙通道的类型

钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔，钙离子穿过的通道受体门控高电压激活Ca2+通道：L，N，P，Q及R型

电压依赖

低电压激活Ca2+通道：T型

钙通道的分子结构

L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药－1.二氢吡啶类：硝苯地平2.苯烷胺类：维拉帕米3.硫氮卓类图1.钙通道的结构示意图钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成其中α1构成通道本身1.钙通道有三种状态：开放态（O）、失活态(I)、静息态(R)2.钙通道阻滞药与开放态结合，促使通道向失活态转化3.与失活态、静息态结合，能阻滞通道向开放态转化

钙拮抗药分类一）选择性钙拮抗剂苯烷胺类：维拉帕米2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平3.苯硫卓类：Diltiazem二）非选择性钙拮抗剂

1.二苯哌嗪类：氟桂嗪、桂利嗪2.普尼拉明3.其他哌克昔林钙拮抗药的药理作用阻滞钙通道→Ca2+内流↓→细胞内Ca2+↓1.

对心肌的作用(1)负性肌力作用—抑制兴奋收缩偶联(2)负性频率(3)负性传导—传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过速(4)保护心肌缺血、逆转心肌肥厚负性肌力、频率：→心肌耗02↓血管扩张→后负荷↓→耗02↓减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→避免细胞坏死

2.对血管的舒张作用

Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩Ca2+内流↓→小A舒张扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑扩脑血管增加脑血流量3.对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘4.其他：抗动脉粥样硬化：减少钙离子内流，抑制平滑肌增生和动脉基质蛋白合成，抑制脂质过氧化，降低细胞内胆固醇。减轻钙超载对红细胞的损伤。排钠利尿体内过程口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多

通过CYP3A4代谢维拉帕米是肝CYP3A4的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。临床应用(TherapeuticUses)

１.防治心绞痛(anginapectoris)变异型心绞痛：有良好效果，硝苯地平为首选劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、心力↓

2.心律失常：

维拉帕米、地尔硫卓用于室上性心动过速ⓐ减慢4相期自动除极化速率－自律性降低ⓑ延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律ⓒ房颤—iv.使心室率↓

3.高血压硝苯地平：外周阻力↓30-40％维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压,使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好！

4.肥厚性心肌病逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75％以上

5.脑血管病

尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛

6.其他：雷诺病等常用钙拮抗药

维拉帕米Verapamil（苯烷胺类）药理作用

负性频率负性肌力P-R间期↑——负性传导4.扩张外周血管、冠状动脉应用１.室上性心动过速２.心绞痛