临床试验项目标准操作规程SOP

临床实验项目的准操作规程(SOP)第一部分总则第一条:为了确保新药临床实验过程中遵照科学和伦理道德的原则，使数据的采集、录入和报告做到及时、完整、精确和一致，使受试者的权益和健康得到保护，并保障其安全，确保临床实验遵照己同意的方案、药品临床实验质量管理规范（GCP）和有关法规，使实验结论科学、可靠，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品临床实验质量管理规范》、《药品注册管理方法》、《赫尔辛基宣言》及ICH《人体生物医学研究国际道德指南》等有关法规文献精神，制订本原则操作程序。第二条：药品临床实验依其流程、内容和进程不同，将其划分为临床实验前的准备、启动临床实验、临床实验过程、中期协调会和结束临床实验等五个阶段。第三条：本原则操作规程是根据药品Ⅱ期临床实验设计规定确立，临床进行的Ⅲ、Ⅳ期临床实验涉及部分生物等效性实验均参考本程序执行。第二部分临床实验前的准备第四条：申办者对临床实验中心的遴选。⑴申办者在上报药品的临床前研究资料后，根据所申请药品的性质、作用特点、功效主治以及疾病的流行病学、样本量的大小和药品临床实验基地的专业特长等，初步遴选临床实验参加单位和拟定参加单位的数量。⑵对初选单位的专业特长、研究资质、人员构成构造、任职行医资格、有关临床实验检查和检测设备以及参研人员参加GCP培训等状况进行现场考察，确认其资质、资源、能力和承当任务量的大小。⑶根据现场考察成果，首先拟定临床实验组长单位，经与之协商确立临床实验参加单位，并据此草拟临床实验的《多中心临床实验协调委员会联系表》和《临床实验参加单位初选报告》。⑷国家食品药品监督管理局临床实验批文下达后，申办者根据批文精神，与临床实验组长单位一道最后拟定临床实验参加单位。第五条：申办者起草临床实验文献。⑴申办者与研究者共同商定起草并订立实验方案、CRF和知情同意书等临床实验文献。⑵申办者起草《研究者手册》，或其替代文献《供临床医师参考的临床前研究药效学、毒理学实验综述》。⑶申办者起草《药品临床实验原则操作规程（SOPs）》、《药品临床实验监查工作原则操作规程（SOPs）》、《药品临床实验研究者履历表》、《药品临床实验筹办会议签到表》、《药品临床实验药品发放、回收、清点记录表》、《受试者用药统计卡》和《药品临床实验实验室检查参考正常值范畴表》等文献。⑷申办者成立数据和安全监查委员会/数据监查委员会和实验项目小组，根据实验方案设计规定和项目的准由项目小构组员共同制订病例报告表（CRF），监查员可参加部分设计工作。⑸申办者根据药品临床实验流程图、CRF构造和项目内容起草《CRF填写指南》。第六条：申办者的组织管理。⑴申办者根据药品临床实验项目的复杂程度、专业特长、时间跨度和质量规定等委派项目经理具体负责整个药品实验项目的运作，统一安排人员、原材料、生产工艺、作业程序、时间表和质量控制（QC）和质量确保（QA）体系（涉及风险控制体系）等，并由其委派临床实验员、监查员和稽查员共同承当临床实验过程中的有关职责。⑵申办者设立一种独立的数据监查委员会（IDMC）（数据和安全监查委员会、监查与稽查委员会、数据监查委员会）具体负责定时对研究进展、安全性数据和有效性终点进行评定，向申办者建议与否继续、调节和停止实验。⑶申办者可将与药品临床实验有关的责任和任务部分或全部转移给一种CRO，转移给CRO的或CRO承当的任何与临床实验有关的责任和职能应当有书面阐明和合同书，但实验数据的质量、可靠性、完整性的最后责任永远在申办者。⑷申办者可委派监查员或委托CRO承当实验监查工作，并向研究者提供监查员个人简历（CV），并获得研究者的书面允许承认。⑸申办者培训监查员，拟定各中心是由同一质量原则进行监查和访问。第七条：研究者的组织管理。⑴根据临床实验的不同分期所涉的技术规定不同，对临床实验的职责进行分工，明确有关职责及负责人。⑵研究者委派研究协调员、次级研究人员以协调与各研究中心和监查工作。⑶在多中心临床实验中成立多中心临床实验协调委员会，指派一名重要研究者（作为总主持人）统筹整个药品临床实验，与项目主管/多中心协调委员会紧密合作，与申办者共同制订研究计划，并定时和申办者检查临床实验进度和质量。⑷研究者接受申办者推荐的监查员和稽查员，并接受其对临床实验的监查和稽查。⑸建立药品临床实验基地的临床实验质量控制（QA）和质量确保（QC）体系。⑹建立临床实验经费、临床实验用品（含药品、文献、仪器、盲底或随机编码等）的管理制度。⑺建立药品临床实验专业科室（含研究中心、药品不良反映监测室、药品代谢动力学实验室、中心实验室和急救中心等）的管理制度。⑻建立专业科室的技术和法规的培训制度，并编写有关培训教材。第八条：申办者准备临床实验筹办会议。⑴申办者依临床实验中心的地区分布，在征求各研究中心意见和建议的前提下拟定研究筹办会议地点、时间。⑵申办者与临床实验组长单位共同商定临床实验筹办会议参会人员和会议的议程等。⑶申办者根据筹办会的会议地点的布局和布置、人员的接待、文献的准备、餐饮和娱乐的安排以及会议统计等进行对应的安排。⑷申办者向各研究中心发出临床实验筹办会的告知书，随告知下发会议议程安排。第九条：临床实验筹办会议的文献准备。⑴临床实验方案。⑵格式病案（研究病历）和CRF。⑶知情同意书初稿。⑷研究者手册。⑸临床实验原则操作规程（SOPs）。⑹国家食品药品监督管理局临床实验批件。⑺研究者履历表（空白）。⑻实验用药品、对照品标签（阐明书）及包装样品。⑼临床实验用品发放、回收、清点记录表（样表）。⑽临床实验筹办会议日程安排。⑾临床实验筹办会议参加人员签到表（空白）。⑿实验室检查与检测正常值范畴表（空白）。第十条：临床实验筹办会议。⑴会议由申办者所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局有关局处领导（或临床实验组长单位药理基地负责人）主持下召开，参加会议人员应涉及有关专业（科室）临床专家、临床研究基地负责人、统计学设计专家、实验室研究人员、药学人员和监查员等。⑵根据会议日程安排对申办者提供的临床实验方案、格式病案和CRF等有关文献依科学和道德的原则逐条逐项进行充足酝酿和讨论，并提出修改和改正意见。⑶就临床实验的原则操作程序（SOPs）、研究者手册和临床实验前实验室资料等进行讨论并提出修改意见，同时各研究中心向会议组织者提供本研究中心该项实验所涉中心实验室、急救中心和/或药代动力学室等资质和检测和检查设备与正常值范畴，并就实验检测办法、正常值和仪器性能等进行统一和协调。⑷在临床实验的启动时间、进度、任务的分派、药品和文献的发放和管理、实验费用的预算、临床实验人员的培训、临床实验方案的实施、临床实验的组织管理和质量控制（QC）和质量确保（QA）、中期协调会的安排、临床实验的监查、稽查和多中心临床实验的统一和协调等进行协商。⑸监查员参加申办者承接的药品临床实验筹办会议，对临床实验的方案设计和临床实验实施的质量控制（QC）和质量确保（QA）的体系有较清晰的理解。⑹最后临床实验组长单位对会议议程逐项确认和总结，由申办者形成《会议纪要》发送各临床实验参加单位。第十一条：申办者倡议成立多中心临床实验协调委员会。⑴在临床实验筹办会上由申办者倡议成立多中心临床实验协调委员会，增进研究者、申办者和国家、省、自治区、直辖市药监部门的沟通。⑵在多中心临床实验协调委员会的基础上，研究者委派协调研究者和次级研究人员。⑶多中心实验协调委员会成立后，向研究者提供有关理解实验方案、遵照评价临床和实验室发现的统一原则以及填写CRF的指导性阐明。⑷多中心临床实验协调委员会应加强监查员的职能。第十二条：伦理委员会的成立与审核程序。⑴临床实验组长（含各研究中心）单位成立和组织伦理委员会，并行使其有关职责，其中《伦理委员会组员表》存档备案。⑵临床实验组长（含各研究中心）单位协助申办者向伦理委员会呈报药品临床实验方案、格式病案（研究病历）和/或CRF及知情同意书等由伦理委员会审议同意。⑶伦理委员会组员经充足研究、讨论，最后以表决的方式决定与否同意待进行的药品临床实验，并同意实验方案及其它有关临床实验文献。⑷伦理委员会最后将会议的地点、时间、参会人员、会议议程、内容及修改意见、表决方式、成果和最后结论以会议纪要的形式备案保存。第十三条：申办者负责对临床实验用文献的修订和审批。⑴根据筹办会议的审议成果，对临床方案、格式病案、CRF、研究者手册等有关研究文献进行修改，并打印成册，交由研究组长（必要时交各研究中心）单位呈报伦理委员会审查同意。⑵伦理委员会审查通过后，再根据伦理委员会的审查意见进行修改，形成供各临床实验中心进行临床实验用的实验方案、格式病案、CRF和知情同意书等有关文献。⑶重新修订《CRF填写指南》。⑷对各科临床实验用文献根据临床实验方案规定的格式和数量进行准备，并根据临床实验合同准时间和数量规定送达各临床实验中心。第十四条：申办者准备实验用药品（含对照药和安慰剂）。⑴多种实验用药品的原（药）材料的购置和生产清单。⑵提供实验用药品（含对照药品和安慰剂）的包装阐明书（标签）和药品质检报告。⑶申办者根据临床实验流程设计和随机化方案，合适分装和标记药品，并注明“仅供临床实验用”字样。⑷申办者根据临床实验设计规定准备足量的（超出正惯用量20%）和合适包装的实验用药品和对照药品方便提供应临床实验。如系双盲实验且与实验用药品在剂型、颜色和用量等存在差别，则应提供剂型和外观、用量、色泽、味道基本一致的安慰剂以符合盲法设计规定。⑸如系采用盲法实验设计，在临床统计人员完毕药品随机编码后，在申办者（或统计学设计单位）所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局人员、临床实验统计学专家和申办者在场的状况下进行药品的编盲工作，其中涉及随机盲码表（盲底）、药品编码、应急信件的准备、设盲实验的揭盲程序制订等有关工作。⑹申办者制订实验用药品（含对照品）的运输、储存、发放、清点和回收的操作程序，并设计《受试者临床用药统计卡》和《药品临床实验中药品的分发、回收和清点表》。第十五条：实验文献的整顿。⑴国家食品药品监督管理局的新药研究批文。⑵临床实验筹办会议的议程表和筹办会议纪要。⑶经伦理委员会批复的临床实验方案、知情同意书、研究者手册和其它有关文献。⑷伦理委员会构成及联系表。⑸临床实验参加单位初选报告。⑹研究者履历表、分工及职责。⑺多中心协调委员会联系表。⑻各中心随机化编码表（密封代码信封）。⑼药品设盲实验的揭盲程序。⑽设盲统计及有关证明。⑾受试者临床用药统计卡。⑿临床实验的原则操作规程（SOPs）。⒀盲底和应急信件。⒁申办者与各参研单位之间订立的研究合同。⒂临床实验用实验室检查正常值范畴表。⒃实验用药品的质检报告，包装和阐明书样稿。第十六条：研究者、申办者和监查单位订立的临床实验的监查合同。⑴根据临床实验的设计、组织、实施、稽查、统计、分析、报告以及研究过程中有关人员的职责、各中心承当的任务和临床实验进展、研究经费的提供与分派等在研究者和申办者订立临床实验合同。⑵申办者若将临床实验部分职责交由CRO承当，申办者和CRO组织就临床实验中的职责、分工和时间等订立合同。第三部分启动临床实验第十七条：申办者确保临床实验用有关药品、文献、费用和有关用品及时到位，并保存其运输、传递和交接的统计。⑴将临床实验用文献根据研究合同准时间和数量规定送达各研究参加单位，并保存各临床实验中心的收取清单。⑵根据与各临床实验中心协商，将临床实验用药品（含对照品和安慰剂）按数量和时间规定送达各研究中心，并保存托运和收取清单。如系双盲临床实验全部实验药品一次送齐，并设专人负责药品的贮存、发放、剩余药品及时清点、回收和统计工作。⑶根据合同规定，申办者及时将临床实验费用转帐和划拨到各研究中心的帐户，方便临床实验工作及时启动、展开。⑷其它商定用品。第十八条：申办者启动实验前的准备工作。⑴在临床实验筹办会议后，根据实验方案和临床实验组织管理设计规定对临床实验中心进行预拜访，就临床实验启动的时间、研究人员的培训、临床实验过程管理（文献、药品、CRF、知情同意书和临床实验进度、质量和评价等）、人员、设备的使用和监查内容和频率进行沟通和协商。⑵申办者根据预拜访、临床实验项目所涉专业知识、临床实验专业和组织管理设计规定制订《XX临床实验监查工作的原则操作规程》（SOPs），并根据临床实验的有关环节和技术规定起草和设计有关监查文献、表格，制订该项目的监查工作计划，同时针对研究人员的培训工作起草研究者培训教材和CRF录入模板即《XX临床实验CRF填写指南》。⑶申办者与研究中心重新确认临床实验启动时间、地点、程序和其它有关安排。第十九条：研究者负责临床实验的组织和培训工作。⑴在各药品临床研究基地负责人的统一组织和协调下，组织有关科室开展实验方案、原则操作规程（SOPs）、知情同意过程和知情同意书和有关法规的学习和培训，并将培训成果统计在案。⑵对临床实验用药品管理人员进行培训。⑶针对多种实（试）验检查和检测设备的使用办法、操作环节、操作程序和实验室检查正常值范畴的鉴定进行培训。⑷针对临床实验中数据的采集、录入、核对和报告规定，根据《XX临床实验CRF填写指南》，有针对性的迸行CRF填写的培训。⑸对不良事件的解决、报告和统计进行培训，以确保受试者的权益、安全和健康得到保护和保障。⑹模拟首批受试者。第二十条：申办者就药品临床实验中研究中心的遴选、临床实验文献的准备和修订、临床实验药品的准备、临床实验筹办会议召开和会议纪要、IRB/IEC审批临床实验文献、临床实验合同和分工、临床实验启动时间、临床实验组长单位的重要研究者姓名，参加研究中心及其研究者名单和知情同意书的样本等向国家、申办者和各研究中心所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理局、IRB/IEC报告（备案）。第二十一条：研究者、申办者与监查员需保存实验文献。第四部分临床实验过程第二十二条：知情同意和知情同意书的订立。⑴在临床实验筛选受试者前，应由研究者或协调研究者依《知情同意与知情同意书订立的原则操作规程（SOPs）》获得受试者的知情同意书。⑵知情同意过程应完善，除订立知情同意书外，尚应涉及信息告知，信息理解、知情同意和订立书面文献四个方面。⑶知情同意书的订立应在研究者、受试者和受试者见证人均在场的状况下进行，特别是在特殊（紧急）状况下，见证人或法定监护人更应在场。⑷在临床实验过程中如遇有实验方案和或研究者手册需要修改等有需受试者理解和知晓的状况，需重新获得受试者的知情同意书。⑸受试者在知情同意书订立完毕后应获得一份与研究者保存内容完全相似的知情同意书或其复印件。第二十三条：研究者依方案设计与法规规定进行受试者的筛选和入选。⑴根据临床实验方案与法规的规定严格筛选受试者，对符合实验入组原则的受试者进行编码，并建立《受试者筛选记录表》、《受试者身份鉴别代码表》和《受试者入选登记（注册）表》（保密）。⑵受试者一旦入选实验观察，应严密跟踪观察受试者的用药过程和反映，发现与入选/剔除原则相违反的受试者应立刻中断实验观察。⑶建立入选统计表，确保临床实验次序与随机进度表一致，即确保入组受试者是根据时间次序安排的合格受试者。⑷《受试者筛选记录表》、《受试者入选（注册）表》、《受试看身份鉴别代码表》和《知情同意书》一道作为保密文献由研究者妥善保存。第二十四条：严格根据实验方案设计和有关法规规定进行实验药品的管理和计量，提高受试者的用药依从性。⑴根据临床实验进度申办者应（或分批）提供足量的实验用药品（含对照品和安慰剂），并提供对应药品的质检报告。⑵如系盲法实验设计，则临床实验药品（含对照品和安慰剂）应在盲法临床实验设计后一次性提供研究者（含应急信件）。⑶药品管理员将根据临床疗程和随访时间窗合适分装的药品依临床实验流程图分发给合格的受试者，并对实验用药品和《受试者临床用药统计卡》进行清点、回收和统计。⑷药品管理人员定时对临床实验药品进行清点、核对，规定在品种、数量和剂型等方面相一致，如出现任何不一致的事件（错码、丢失、缺失药品等）应立刻向研究者和申办者报告，并做好对应的统计。⑸实验药品的贮藏和保存应符合对应的寄存条件，贮存地点应具有必要的设备和环境（如采光、温度、湿度、橱柜、标记和冰箱等）。⑹随机流水号（药品随机化编码（盲底））应保存在药品临床实验组长单位和申办者（申办者所在地食品药品监督管理局），非研究结束或终止不得启动。⑺应急信件是随临床实验药品下发的一种在盲法实验设计时，一旦受试者发生严重不良事件/受试者生命受到威胁需急救时由研究者启动的密封信件，此信件应由研究者妥善保存，取用方便，非紧急状况下不得随意拆开，一旦启动，该受试者即视为脱落。⑻建立药品的包装、编码、传送、接受和再传送管理系统，保持药品的种类、数量和剂型上的一致。⑼药品在贮存过程中应定时检查其效期，如药品已靠近效期应委托药检部门进行药检，如仍能维持一定时间的效期，则应注明新的使用期。如效期己近，应予以及时更换，并对其进行统计。第二十五条：按临床实验流程图进行临床实验，涉及各项检查，逐日或按随访时间窗进行随访，实施理化检查和必要的特殊检查等，并将全部发现及时录入CRF中。⑴严格遵照实验方案进行病例采集、筛选，并据此施加干预因素，对于合格的受试者应进行严密观察，研究者应在24-48小时内将临床实验数据采集、录入格式病案和CRF，多种临床实验数据的采集、录入、报告和转抄，均应严格恪守临床实验方案和多种实验数据的原则操作规程（SOPs），且应做到及时、精确、完整、真实和一致。⑵临床实验用药品的发放、回收、清点应有专人管理，并填写《临床实验用药品发放、回收、清点统计表》和《患者服药统计卡》，临床实验用药品使用统计表应和《患者服药统计卡》一并回收，并监控受试者对实验用药品（含对照药和安慰剂）的依从性。⑶对不良事件应予以如实、及时解决和统计，并进行跟踪，并查找因素，保障受试者的健康、安全和权益。对于严重的不良事件应在24小时内报告申办者、各临床实验参加单位、伦理委员会、国家食品药品监督管理局，并对受试者进行妥善解决。⑷对于CRF的填写应做到项目齐全、笔迹工整、填写及时、翻译转抄精确、数据可靠、修正数据有阐明和不得出现无源数据和虚假数据。⑸对于数据统计失真的状况应以问题表的形式向研究者提出置疑，查找因素后予以及时改正，且在改正处注明理由、改正人和日期，并确保改正轨迹清晰可辨。⑹对于受访者的失访、违反实验方案入组和破坏随机化等应及时进行改正、注明，必要时，应中断该中心实验研究资格。⑺对于受试者在实验过程中变更治疗、中断治疗、间发疾病、合并用药及检查遗漏等均应做出阐明。⑻对于已完毕的CRF（或格式病案）规定在48～72小时内进行自查，研究负责人核查，监查员监查并以问题表提出质疑，并规定研究者改正和阐明后注明理由，待项目齐全、填写规范、数据可靠和笔迹工整可读后，监查员和研究负责人双双签字、注明日期，分批递交数据管理员。第二十六条：数据管理与数据库的建立。⑴数据管理员对CRF进行审核，发现问题（数据缺失、漏项和数据错误等）以问题表的形式返还监查员，由监查员将问题反馈给研究者，进行核对和注明，然后由监查员送交数据管理员分批输入数据库中。⑵统计学专家和（或）数据管理员根据临床实验设计和CRF数据构造建立数据库，并对数据库进行试运行，同时制订统计分析计划书。⑶病例报告表在按规定完毕录入和核查后，可按编码的次序归档保存，并填写检索目录，以备查考。⑷电子数据文献涉及数据库、检查程序、分析程序、编码本和阐明文献等应分类保存，并备有多个备份保存于不同的磁盘或统计介质上，避免破坏和丢失。第二十七条：研究者依实验方案设计进行药品（含对照品、安慰剂）的有效性和安全性评定。第二十八条：伦理委员会实时监控临床实验有可能给受试者健康、安全和权益造成的损害。第二十九条：研究者负责受试者的安全、健康和权益。⑴临床实验过程应严格遵照实验方案和有关原则操作程序，从临床实验的合格的受试对象、施加因素的选择和控制及临床实验效应指标的观察和鉴定三个重要环节进行严格的管理和质量控制，提高实验方案的依从性。⑵知情同意过程应严格执行国家食品药品监督管理局《药品临床实验质量管理规范》和《赫尔辛基宣言》，使知情同意过程符正当定程序，以保障受试者的权益、安全和健康。⑶临床实验过程中出现不良事件，应及时予以统计和解决，并评价其与临床实验药品的有关性，观察医师签名并注明日期。⑷对于严重的不良事件应在24小时内告知申办者，并填写《严重不良事件报告表》，书面对国家药品监督管理局安监司和申办者所在地省市药监部门报告，同时告知各临床实验参加单位。⑸发生严重不良事件时，观察医师应视病情决定与否中断临床实验，承当临床实验的单位必须立刻采用方法解决和保护受试者的安全，并追踪其因素，直到妥善解决和或病情稳定，若属物理化学检查和检测指标明显（超出正常值上限20%）异常且有临床意义时，应追踪至正常，并做好对应统计。⑹如系双盲实验，一旦发生严重不良事件，研究者应立刻打开应急信件，确认应用药品的类型、总剂量和暴露时间等，并拟定与不良事件之间的逻辑关系，主动有效的予以解决，并对其解决通过做好统计，并填写脱落病例因素分析表，主动跟踪至临床康复或检测指标正常。⑺在临床实验过程中，应亲密观察受试者生命体征及心、肝、肾功效的变化。⑻随访和跟踪解决方式可采用选择住院、门诊观察、电话随访等形式。第三十条：申办者委派监查员进行临床实验监查工作。第三十一条：申办者委派稽查员对临床实验进行稽查。⑴申办者委派品质确保部——稽查员对临床实验进行的一种系统性检查，稽查员是独立于临床实验/体系的人员，不直接涉及和参加药品临床实验。⑵稽查工作的重点是研究者实验方案的依从性和质量控制（QC）和质量确保（QA）体系。⑶稽查工作分为随机稽查和寻因稽查两种。第三十二条：国家、省、自治区、直辖市食品药品监管部门对药品临床实验单位、申办者或CRO组织所在地进行稽查和视察。⑴政府药品监督管理部门执行的视察和稽查是同意新药上市申请的一种重要构成部分，以确保呈报的药品临床实验数据的可靠性和精确性。⑵政府药品监督管理部门的视察和稽查普通分为有因稽查和常规稽查。⑶视察和稽查人员普通由政府药品监督管理部门的官员、该学术或专业的专家和临床实验专家等构成。⑷视察和稽查前应制订具体的计划涉及时间、目的、内容、办法和评价办法等。⑸视察和稽查结束后应出具视察和稽查报告，同时将视察和稽查成果通报各研究中心和监查单位，规定其进行讨论、核算和改正，并限期回复。⑹视察和稽查报告中尚涉及需要跟踪和重新核算的内容和时间，以提起研究者和监查员的重视。第三十三条：临床实验的中断/暂停。⑴如研究者因任何因素需中断/暂停一项临床实验，研究者应当告知研究机构，研究者/研究机构应当立刻告知申办者和IRB/IEC，并向申办者和IRB/IEC提供中断/暂停实验的具体理由。⑵如申办者终止或暂停一项临床实验，研究者应当立刻告知研究机构，研究者/研究机构应立刻告知IRB/IEC，并向IRB/IEC提供中断/暂停的具体理由。⑶如果IRB/IEC终止或暂停一项实验的同意/赞成意见，研究者应立刻告知研究机构，研究者/研究机构应当立刻通报申办者，并提供终止或暂停的具体书面理出。第三十四条：对实验方案的依从性。⑴研究者/研究机构应当按申办者和研究者共同制订的国家食品药品监督管理局同意的，并得到IRB/IEC同意/赞成的实验方案实施临床实验，研究者/研究机构和申办者应当在方案上或另立的合同上签字，确认同意方案。⑵研究者在没有获得申办者同意或事先得到IRB/IEC对一种方案修改的审评与书面同意/赞成时，不应当偏离或变化方案，除非必须消除实验对受试对象的直接危险或这些变化只涉及实验的供应或管理方面（如更换监查员，变化联系电话号码）。⑶研究者或研究者指定的研究协调员，应当统计和解释与己同意方案的任何偏离。⑷为了消除对实验受试对象的直接危险，研究者能够没有IRB/IEC的预先同意/赞成意见偏离或变化方案，所实施的偏离或变化、变化的理由、以及所建议的方案修改应尽量快的提交给:l、IRB/IEC审评得到同意/赞成。2、申办者征得同意，如果需要。3、报告国家食品药品监督管理局。第三十五条：研究进展报告和安全性报告。⑴研究者应当每年一次，或应IRB/IEC规定的频度向IRB/IEC和国家食品药品监督管理局提交书面的实验状况摘要，同时向省、自治区、直辖市食品药监督管理局提交临床实验进展报告。⑵研究者应当快速向申办者、IRB/IEC和向研究提供有关明显影响临床实验实施和/或增加对象风险的任何变化的书面报告。⑶研究者或申办者由于任何理由过早的中断或暂停一项实验应立刻报告研究机构、研究者、申办者、IRB/IEC和国家食品药品监督管理局。⑷如临床实验设计为中期分析设计，应在实验方案或合同中具体阐明其分析过程和必要的盲态保持方法，并向申办者和国家食品药品监督管理局报告其设计、过程、结论和成果。⑸研究者对于SAE和未预期的药品的严重不良反映在规定时限内报告申办者和国家食品药品监督管理局。⑹对于所报告的死亡事件，研究者应当向申办者和IRB/IEC提供所需的全部资料或附加资料（解剖学、病理学报告或最后医学报告）。第三十六条：临床实验原始文献的统计、监查和保存。a.临床实验原始文献（源文献/源数据）的统计和保存。⑴研究者在填写原始统计（文献）的同时填写病例报告表，且应保持其统计与报告的一致性。⑵研究者在统计原始文献时应注意与药品临床实验有关的核心特性的统计与描述，以确保在临床实验数据溯源性和评定时的重现性。⑶研究者在统计原始文献时可使用受试者姓名等与受试者特性有关的信息与数据，但应确保在研究报告或任何医学论文均不透露受试者身份或其它有关核心特性。⑷原始文献应同CRF、受试者筛选表和入选（注册）表等一同由研究者保存至临床实验结束后5年。b.原始文献的监查。⑴在临床实验监查访问的准备工作中，运用电话询问受试者的入选登记和研究进展状况，并根据临床实验流程等制订监查工作日程，并由协调研究者准备监查需多种表格、文献（含原始文献）和有关临床实验用品。⑵临床实验原始文献涉及实验室报告、受试者病案、知情同意书、受试者筛选和入选登记、仪器阐明书、X光（CT、MRI）统计、药效学或药代动力学统计、录像和/或照片等。⑶在对任何受试者原始统计进行监查前，必须检查每一种受试者知情同意书，确认其己签字允许使用其有关医疗统计。⑷监查过程中应核算病例报告表中疗效性、安全性以及其它内容的有关原始统计的核心因素，需要核算重要数据涉及受试者编号、随机号、入选/排除原则、访视数据、不良事件数据、实验室数据、同期治疗数据、研究药品统计和药品安全性和疗效性参数等。⑸对于原始文献的审核和监查过程中的发现，以问题表（Queryform）的形式向研究者提出质询，提示研究者核算并做出阐明，对于影响数据质量和重大违反实验方案和法规文献者予以提示和阐明，及时予以改正和补充，并避免再次发生。⑹监查员对原始文献的监查和核算应保存完整的统计。第三十七条:应急信件的保管、拆启和监查。⑴研究者在临床实验过程中应妥善保管应急信件，确保应急信件在数量上与研究药品相一致，既做到取用方便，又要确保其完整性和保密性。⑵在研究地的访问过程中监查员必须定时检查应急信件，以确保除在紧急状况外没有破盲，对于任何非盲事件，应及时、精确加以统计并向申办者报告，其紧急状况以下：▲严重不良事件。▲不可预知的不良反映。▲医疗紧急状况需急救者。▲偶然性的非盲。⑶在临床实验结束时重要研究者（或监查员）必须确保应急信件完好的由研究者转交给申办者。第三十八条：临床实验中的不正当行为。⑴对于研究机构严重违反实验方案、违反申办者SOPs、GCP等法规规定的行为，监查员应技巧性的提示研究者，并对其有可能给临床实验造成的影响予以解释和阐明，避免这类行为再度发生。而对严重不良事件和严重违反实验方案和GCP法规事件应限期补报和修正。⑵在临床实验的监查过程中应对顺应性差和受人质疑的欺诈行为等不正当行为进行监查，它是确保临床实验数据真实性和完整性的重要环节，临床实验中的不正当行为重要下列因素:①临床实验药品质量、数量和种类等出现问题的。②伦理委员会未推行职责的。③重复隐瞒或未按规定时限报告严重不良事件。④不能有效确保受试者安全、权益和健康的。⑤不能如期征召任何研究受试者或征召数目局限性以开展RCT研究工作。⑥经常对研究现场准备局限性，特别是源数据和文献。⑦过分违反、偏离实验方案造成低质量的研究数据。⑧经常的低质量的病例报告。⑨未能及时在病例报告表上登记全部数据并递交给监查员进行监查。⑩未能及时、如实申报临床实验进展的。⑪已有证据证明药品临床实验无效的，但仍进行临床实验者。⑶对于以上行为，根据ICH、GCP指南规定，应立刻将事件报告申办者，申办者根据有关法规精神予以研究终止或暂停临床实验，并由申办者告知各研究中心、国家食品药品监督管理局和伦理委员会第三十九条：临床实验过程中文献的保管和整顿。⑴研究者取阅/偿还临床实验文献应有有关统计，并将其与临床实验文献一同上锁保管。⑵研究者定时检查临床实验文献的使用和管理状况，对于缺失/损坏文献应立刻追查因素，对于已丢失或缺损文献应立刻以复印件的形式进行补充，并保存有关统计。⑶临床实验过程保存和归档文献目录以下：①更新的临床实验方案、格式病案、及CRF（如有）。②更新的研究者手册和知情同意书（如有）。③更新的实验室检查项目正常值范畴表（如有）。④更新的实验室合格证明（如有）。⑤向申办者、各参研医院、国家食品药品监督管理局通告的《严重不良事件报告表》。⑥受试者填写的《知情同意书》。⑦临床实验用药品的使用、清点和回收统计及受试者用药统计卡。⑧已完毕的完整的格式病案和CRF。⑨紧急揭盲的统计和因素阐明。⑩临床实验过程中监查员监查报告⑷监查员定时查阅和更新保存于申办者和研究者处的临床实验文档，并对缺失/损坏/补充状况做出对应的统计。第五部分中期协调会议第四十条：中期协调会议前的准备工作。⑴申办者在对前一阶段临床实验监查和稽查过程中发现的问题向大会提交监查和稽查阶段报告。⑵研究者就实验方案实施和操作过程中的问题向多中心临床实验协调委员会提出建议和意见。⑶统计学设计专家就数据库建立与试运行过程中存在的问题以及统计分析计划书的制订过程向与会专家做出阐明。⑷如需中期分析者统计分析工作者应向大会提供中期分析报告，并对实验盲态保持工作做出评定。⑸申办者最后就涉及会议时间、地点、参加人员和会议议题的会议程序寄往各临床实验参加单位。第四十一条：会议的召开。⑴首先听取各临床实验中心报告前期工作及工作中存在的问题。⑵临床实验组长单位负责人依大会议题逐条逐项与与会专家和项目主管进行讨论，并将讨论成果统计在案，最后根据讨论成果一一确认，并在会后以中期协调会纪要的形式送达各临床实验中心。⑶临床实验组长单位负责人根据各单位的工作实际状况和现在存在的问题提出下一阶段的工作规定和解决办法。⑷根据临床实验进程规定对统计分析计划书和临床实验总结报告框架进行讨论，并根据讨论成果提出修正意见。⑸会后申办者和统计学专家分别对临床实验总结报告框架和统计学分析计划书进行修订。第四十二条：申办者起草中期协调会议纪要，并将此及时送达各研究中心、IRB/IEC、省、自治区、直辖市食品药品监督管理局。第四十三条：监查员起草中期协调会议监查报告。第六部分结束临床实验第四十四条：申办者结束临床实验的监查和稽查。⑴将各临床实验中心最后参研人员、年纪、学历、职务、职称、专业特长、参加GCP培训状况和联系办法及半途变更状况汇总成表，备案保存。⑵各临床实验中心将所在单位涉及实验室检查和检测项目的名称、设备名称、品牌产地、监测单位及正常值范畴（注明单位）及半途变更状况汇总成表备案保存。⑶临床实验中心将所涉及临床实验项目的科室治疗急救设备名称、性能、产地、出厂日期、工作状况、检测日期、合格证书和发放单位等状况汇总成表备案保存。⑷伦理委员会的成立、人员构成、职责和IEC同意临床实验文献统计。⑸受试者在进入临床实验前均已订立知情同意书（紧急状况除外）。⑹研究者筛选受试者、入选/排除病例、脱落病例、治疗用药、合并用药统计和报告与方案与否一致。⑺临床实验方案的设计、修正、审批和实施、数据的录入和报告，特别是随机化与盲法设计程序的设计、实施与否符正当规和实验方案的规定。⑻多种数据的采集、录入和报告与原始实验和原始统计与否一致，CRF数据采集、录入和报告与否及时、精确和完整，特别是不良事件和受试者用药统计和报告。⑼在临床实验过程中，药品与否设专人和专用设备管理，药品与否依规定进行回收、清点和统计。受试者的用药依从性与否符合临床实验设计规定。⑽在临床实验过程中与否有重大违反实验方案和有关法规规定的事件发生，其发生率如何?⑾多中心研究工作中监查员工作与否到位和尽职尽责。⑿有条件的临床实验中心可将临床实验过程从普通CRF→E-CRF→E-临床实验，从而克服人为因素的干扰，提高临床实验的依从性、科学性和可信度。第四十五条：临床实验数据的录入、审核、分析的报告。⑴研究者对录入CRF的数据进行自查、发现问题及时改正，同时重要研究者或其委派的研究协调员对CRF中的数据与原始统计进行核对，确保其数据和信息录入和报告的一致性。⑵监查员对剩余的CRF进行监查，发现存在疑问和自相矛盾之处，立刻反馈给研究者请其核算、改正并注明理由，完善后监查员与重要研究者双双共同签字注明日期，及时送到数据管理中心，填写CRF传递接受表。⑶数据管理员对CRF进行审核，发现疑问以问题表的形式反馈给监查员，请研究者进行核算和注明。⑷数据库建立后，数据审核员依计算机逻辑审核程序和人工审核程序进行数据检查，发现问题立刻告知监查员，以求问题和疑问得到解决。⑸进行数据盲态审核，必要时召开数据盲态审核会议，对数据进行集中审核，并对统计分析计划书进行最后审核，然后锁定数据，并出具盲态审核报告。⑹根据临床实验设盲实验的揭盲程序进行揭盲和数据统计解决工作，最后完毕临床实验统计报告。第四十六条：设盲实验的揭盲程序⑴在临床实验数据锁定后即进行统计学分析前第一次揭盲，拟定每位受试者的用药编码属于A、B（或X、Y）中的哪一组，然后做数据统计分析，统计分析报告完毕后，再进行第二次开盲，宣布A、B（或X、Y）对应的级别。⑵开盲地点：申办者所在地（统计分析所在地）。参加开盲人员：申办者或申办者委托人、重要研究者、统计分析人员或组长单位临床研究基地负责人等。⑶如实验组与对照组比例不是1:1，则临床实验开盲仅为一次。⑷统计学设计单位出具临床实验设盲实验揭盲统计。第四十七条：研