iga肾病发病机制研究进展

iga肾病发病机制研究进展

iga肾病（iga）是一种以iga为主的免疫球蛋白在肾系膜区积聚而引起的核电站肾炎。在我国,IgA肾病占原发性肾小球疾病的43.5%,居原发性肾小球疾病的首位。然而IgA肾病的发病机制尚不清楚,仍没有公认的有效治疗方法。既往认为单纯血尿或少量蛋白尿者预后良好,但随着研究的不断深入,认为该病呈进行性发展,预后较差,最终约20%的患者在病程进展到约10年时发展为终末期肾衰竭,而其中约5%的患者更是在短期内出现肾功能的进行性下降,导致急性肾损伤。IgA肾病的预后是由多因素共同作用的,在治疗上也存在很大争议。1系膜病变的表现IgA肾病的确诊只能依赖于肾穿刺活检术,其特征病理表现是局灶性或弥漫性的肾小球系膜区系膜细胞增殖和系膜基质增多,并出现以IgA为主的免疫球蛋白和C3呈颗粒样或团块样沉积于系膜区和(或)毛细血管壁。在光镜下常见的表现是弥漫性肾小球系膜细胞增生,系膜基质增加。根据病变的轻重可进一步分为轻、中、重度系膜增生性肾小球病变,系膜增生较重的也可见系膜插入,形成节段性双轨。肾小球的病变差异较大,可表现为轻微病变,或出现局灶性、节段性和弥漫性的硬化、毛细血管塌陷和球囊粘连等。在增生性病变的基础上也可合并新月体的形成及毛细血管襻的坏死。肾间质病变包括间质纤维化、肾小管萎缩、炎性细胞浸润等,间质病变的严重程度常和肾小球病变相平行。肾小动脉可见硬化性病变、透明样变、内膜增厚及官腔狭窄等。免疫荧光检查可见IgA和补体C3的沉积,也可合并IgG和(或)IgM的沉积。研究发现,9%~70%的IgA肾病患者血清IgA升高。目前认为,肾局部肾素-血管紧张素系统的激活与系膜病理性IgA沉积有关,并在IgA肾病进展中起关键作用。免疫复合物沉积的部位,免疫复合物的成分及沉积的强度与肾脏病理损害及疾病进展的关系尚待于进一步研究。2iga肾病的临床病理及诊断IgA肾病可发生于任何年龄,但中青年多见,高峰年龄是20~40岁。IgA肾病临床表现多样,可表现为孤立镜下血尿、无症状尿检异常、反复发作肉眼血尿、单纯蛋白尿、肾病综合征、高血压、慢性肾功能不全和急性肾功能不全等。其中以上呼吸道感染后数小时或1~2d出现阵发性肉眼血尿或在体检时发现尿检异常者多见。肾病综合征少见,约占IgA肾病的5%,且多见于儿童和青少年,而单纯性蛋白尿不伴镜下血尿者罕见。以明显高血压的表现起病者多已存在肾功能不全、肾脏体积缩小等慢性肾衰竭的表现,预后欠佳。目前IgA肾病尚没有统一的分型标准。张馨等为能对IgA肾病治疗和预后提供更好的帮助,根据IgA肾病的临床表现、实验室检查及病理结果,将其分为7个类型。(1)孤立性镜下血尿型:表现为镜下血尿,无蛋白尿,无高血压,肾功能正常,病理改变较轻,系膜区仅有IgA沉积,硬化球较少,无新月体,小管间质病变较,血管病变不明显,电镜排除“薄基膜肾病”。(2)尿检异常型:起病隐匿,往往是常规尿检时发现,临床症状无明显特征,镜下血尿或肉眼血尿单次发作伴蛋白尿,尿蛋白<2.0g/24h;无低蛋白血症,无高血压,肾功能正常;系膜区沉积物除IgA外,常有IgG,并可出现血管襻沉积。(3)反复发作肉眼血尿型:发病多为青年,肉眼血尿反复发作,次数>2次,发作前数小时至数天有前期感染(上呼吸道感染居多);发作间期可有腰酸、腹痛;肉眼血尿发作间期可有持续尿检异常,但尿蛋白<2.0g/24h,无严重低蛋白血症,肾功能正常;肉眼血尿发作1个月内,肾活检可见节段细胞性新月体(<10%),无襻坏死。(4)新月体型:起病时症状较明显,肉眼血尿持续时间较长或镜下血尿较重;可合并高血压,血清肌酐正常或升高;部分患者抗中性粒细胞胞质抗体可能阳性;病理常伴襻坏死,新月体>15%,血管可呈现纤维素样变性或坏死。(5)大量蛋白尿型:以尿蛋白及水肿为主要表现,一般无肉眼血尿,尿蛋白>3.5g/24h,低蛋白血症明显,血清白蛋白<30g/L;有高脂血症;有明显水肿;血压正常或轻度升高,肾功能可异常,病程较长;病理上小球硬化较多见,常有基膜病变。(6)高血压型:病初即有血压升高,血压持续升高>140/85mmHg,可伴其他靶器官损害;孤立性肉眼血尿或持续镜下血尿,尿蛋白<3.5g/24h;血清肌酐<0.05g/L。(7)终末期肾脏病:血清肌酐>0.05g/L;双肾体积缩小,皮质变薄,反光增强。3其他病理分级目前公认的影响IgA肾病预后的因素包括疾病发现时的血肌酐值、蛋白尿、收缩压、肾小球硬化、间质纤维化、血管透明变性和新月体等,其中蛋白尿、高血压和肾功能是经常波动的,是可以经药物等治疗而控制的,而间质纤维化、肾小球硬化及新月体的形成等病理参数被认为是影响预后的独立因素。同时,对小管间质的病变的越发关注,即使程度较轻的间质纤维化都会在很大程度上影响疾病的预后。因此,对于小管间质情况应该进行详细的描述以了解疾病的预后。近期的牛津病理分级也提出了新的观点,认为系膜细胞增生评分、节段性肾小球硬化、毛细血管内皮细胞增生及肾小管萎缩/间质纤维化对肾脏的预后有很大的影响。很多IgA肾病患者无明显的症状,仅在体检时发现尿检异常,对于此类患者,Shen等在研究中发现45%的患者表现为血尿蛋白尿,而且合并有严重的病理损害,16%的患者有肾功能异常,26%的患者存在高血压。然而,最终仅15%的患者尿检恢复正常。他们认为血尿、血压控制情况及肾间质损害情况是影响此类患者肾功能进展的独立因素。蛋白尿是影响IgA肾病预后的重要因素之一。24h尿蛋白量<1.0g/d的患者预后一般较好,但诊断疾病时尿蛋白的量并不是影响预后的决定因素,持续的尿蛋白量>1.0g/d才是导致肾脏疾病进展的重要因素,并最终引起肾衰竭。因此,不管疾病发现时尿蛋白的量是多少,只有尽快减少尿蛋白并使其长期维持在1.0g/d以下的患者才能有较好的预后。伴新月体形成的IgA肾病患者的临床表现较重,蛋白尿增加和高血压的发生率较无新月体形成的患者增高,更易进展为终末期肾脏病;其病理表现亦较重,病理分级在Lee分级Ⅲ~Ⅴ级。随着新月体在肾小球中的比例升高,肾小球和肾小管的损害也越重。关于少数合并急性肾损伤的IgA肾病患者的预后影响因素,尚不完全清楚。有研究认为,影响该类患者肾功能不能完全恢复的因素有肉眼血尿持续时间超过10d、发病年龄>50岁、肾小球滤过率基线下降、既往没有肉眼血尿的发作以及肾小管坏死的严重程度等。4肾功能异常的治疗IgA肾病的治疗目前尚没有统一的方案,亦没有足够的循证学证据支持某种治疗为最佳选择,主要根据临床表现并结合肾组织病理情况而选择不同的治疗方案。但总的治疗原则是控制血压在125~130/75~80mmHg、减少尿蛋白,延缓肾功能进展。治疗方法主要包括血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)、糖皮质激素、免疫抑制剂、抗血小板聚集及促纤溶药物、扁桃体摘除术及鱼油等。4.1血糖及糖激素治疗尿常规和血压的安全性夏正坤等对256例IgA肾病患儿的研究显示,单纯性血尿134例,占53.2%,其中肉眼血尿53例,镜下血尿81例。蔡勇等报道了单纯镜下血尿与发作性肉眼血尿患者的比较,其肾脏的病理分级无明显差别,提示单纯镜下血尿者肾脏病理严重程度并不轻于发作性肉眼血尿者,血尿严重程度与病理严重程度不呈正相关。单纯性镜下血尿和(或)轻度蛋白尿(<1.0g/d)、肾功能正常、不伴高血压的患者,其病理改变多为轻度系膜增生或微小病变,一般认为不需要特殊的治疗,但要避免劳累、预防感冒等,也可使用ACEI/ARB类药物减少尿蛋白。但这并不表示此类患者一定有良好的预后,需长期检测尿常规和血压的变化。此外,对于这类患者是否需要使用糖皮质激素激素还存在争议。Koike等的单中心前瞻性研究认为,肾脏有轻微病变的患者,使用低剂量[0.4mg/(kg·d)]的糖皮质激素可以降低尿蛋白的排泄率,并避免肾功能的恶化。但目前尚没有更多的证据证实激素应用的有效性和必要性。4.2其他类型的治疗及疗效此类患者主要表现为蛋白尿>1.0g/d,有高血压,或在疾病确诊时已有肾功能的损害。此类患者的病情进展缓慢,需要对各种治疗方案进行长期的随访研究和比较才能决定何种治疗方案是最佳的,因此目前还存在很多争议。ACEI/ARB:首先应控制血压在125/75mmHg以下。降压首选ACEI或ARB或两者联合。ACEI类药物可以直接降低肾小球内的高压力、高灌注和高滤过,并能通过非血流动力学作用抑制细胞因子,改善肾小球滤过膜的通透性及减少细胞外基质蓄积,从而有效地减少尿蛋白和减缓肾小球硬化的发展,达到保护肾脏的目的。Cheng等的Meta分析中包含了11个随机对照研究、共585例患者。结果发现,ACEI/ARB能显著降低IgA肾病患者的尿蛋白、保护其肾功能、延缓肾衰竭。且ACEI降尿蛋白的作用不完全依赖于血压的降低,故血压正常的伴有蛋白尿的IgA肾病的患者也可以应用。当血压已经达标,但尿蛋白的排泄量未达到预期值时,可继续加量,且大剂量ACEI的降尿蛋白和肾脏保护作用优于常规剂量。推荐IgA肾病患者可应用可耐受的最大剂量。糖皮质激素:研究发现,糖皮质激素联合雷米普利较单用雷米普利能显著降低肾脏疾病进展的风险。单一疗法的肾小球滤过率平均下降率较联用糖皮质激素显著升高。而且,在治疗的前两年,联合疗法较单用雷米普利能更好地降低尿蛋白排泄率。Cheng等的Meta分析中亦认为,糖皮质激素可以有效减少尿蛋白和延缓肾脏进展。因此,对于肾脏病理中表现为慢性化的患者可仅应用ACEI/ARB类药物,而避免使用糖皮质激素。环磷酰胺:通常与糖皮质激素联合应用于治疗IgA肾病。研究发现,激素联合环磷酰胺能有效改善肾功能,减少尿蛋白及减轻病理活动指数。对于已存在肾功能损害的患者,细胞毒药物对恢复肾功能和降低蛋白尿都有一定的作用。但更多的学者认为,激素联合环磷酰胺对表现为新月体或血管炎的IgA肾病,尤其是伴有肾功能迅速下降的患者是有效的。霉酚酸酯作为一种新型的免疫抑制剂,近几年来被广泛关注,但对其治疗IgA肾病的疗效尚不确定。Tang等对40例中国患者进行了6年的研究,认为霉酚酸酯可以在短期内部分缓解尿蛋白,并对肾脏远期的预后有保护作用。且有报道发现,某些患者在使用霉酚酸酯3个月以后出现严重的肺炎。因此,对于霉酚酸酯能否用于IgA肾病的治疗还需要多中心的随机对照研究。4.3iga肾病合并急性肾损伤对于此类患者应明确引起急性肾损伤的原因,根据不同的病因选择不同的治疗方法。4.3.1环磷酰胺治疗慢性肾损害的病理组织学检测新月体性肾炎在IgA肾病中的发病率较低,目前尚没有关于其治疗的随机对照临床研究。有研究认为,糖皮质激素联合环磷酰胺能有效缓解病情、降低血肌酐、减少尿蛋白及发展至终末期肾病的发生率,且肾脏存活率较其他的新月体肾炎高。然而,若病理检查提示已出现纤维性新月体、间质纤维化等慢性化表现,则治疗没有效果。细胞新月体是新月体形成的早期,可能反映了毛细血管襻的急性损伤,在其形成时期进行积极的治疗可有效地改善预后,使肾功能有所恢复,提高肾存活率。4.3.2反复小鼠血管炎治疗对于某些表现为急进性肾小球肾炎的患者,若同时合并大量肉眼血尿的,应考虑肾功能进行性恶化的原因是否合并有急性肾小管坏死。在治疗上应以支持治疗为主,给予足量的液体,同时避免免疫抑制剂长期大量使用而引起的不良反应。反复发作的肉眼血尿多是由细菌性扁桃体炎引起。因此,有学者认为反复扁桃体感染的患者可行手术摘除,不仅可以减少血尿的发生,而且能改善肾脏的生存率。然而,扁桃体摘除术对于IgA肾病长期预后的影响尚不清楚。4.4抗凝治疗药物治疗iga肾病环孢素和来氟米特等其他免疫抑制剂用于IgA肾病治疗的临床试验很少,不推荐常规应用于IgA肾病的治疗。在欧美国家,部分学者推荐鱼油,但我国很少使用,其疗效并不确切。抗凝治疗常用的药物有双嘧达莫、华法林、肝素等,也有学者建议使用尿激酶减少血尿和蛋白尿的发生。随着对IgA肾病的发病机制的研究逐渐增多,希望根据其发病机制而提出一种有效的治疗方案。有动物试验提示,骨髓干细胞可能参与了IgA肾病的发病。因此,有人提出用骨髓干细胞移植来治疗IgA肾病,但目前仍处于试验阶段。5iga肾病的治疗IgA肾病是一组以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积于肾小球系膜区和毛细血管襻引起一系列临床症状及病理改变的一种多基因病,是一种多致病因素引起相同病理改变的疾病。在世界范围内,IgA肾病是最常见的原发性肾小球肾炎,研究与IgA肾病相关的病因及其发病机制是更好地指导临床治疗、评估预后的关键。IgA肾病的治疗目前受到