胰岛素类似物的设计

胰岛素类似物：设计和临床应用Time0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相

细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映

细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L2型糖尿病的病理生理:

餐时胰岛素分泌缺陷FPG<8mmol/LFPG<12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG>18mmol/L正常人平均胰岛素(nmol/L)0.20240时间(分钟)CoatesPAetal.

DiabetesResClinPract1994;26:1772型糖尿病患者0.401.000.800.600–300306090120150180210fmol/L–60060120180240300服糖后时间603045血浆胰高糖素–60060120180240300血浆胰岛素01202402型糖尿病患者正常人早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖Pmol/L–600601201802403008内源性葡萄糖生成412–60060120180240300服糖后时间5101520血浆血糖正常人2型糖尿病患者早期胰岛素分泌缺陷导致餐后高血糖2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案每天注射一次中效胰岛素每天注射二次预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素＋睡前NPH胰岛素泵方案变化趋势西欧国家胰岛素注射1310895850473814161722142021242456321994199720002002OneTowThreeFourFiveSix+Source:RoperStarch2002胰岛素泵治疗的发展202328344255709712217021519911992199319941995199619971998199920002001050100150200250ThousandsPumpUsersinthousandsCAGR27%Source:NovoNordiskinternalforecast–EUandUS胰岛素治疗的里程碑动物胰岛素单组分动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物常规人胰岛素应用的局限性吸收较慢起效慢及作用时间长

餐后高血糖注射时间不方便低血糖危险增加DECODE:在未诊断糖尿病的人群中空腹及餐后

血糖与总体死亡危险度的关系DECODEStudyGroup.Lancet1999;354:617经年龄，中心，性别，胆固醇，BMI，收缩压，吸烟等因素校正空腹血糖(mmol/L)1.01.52.02.5<6.16.1-7.07.1-7.7

7.8相对危险度<7.87.8-11.0

11.1餐后2h血糖(mmol/L)低血糖—影响胰岛素治疗的主要问题DCCT证实在不增加低血糖风险的情况下，对血糖进行良好控制是非常困难的有30%以上的1型糖尿病患者曾经历过需第三者帮助的严重夜间低血糖DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271–286.Wardetal.NZMedJ1990;103:339-341.超过3/4的患者无法在餐前30分钟注射胰岛素13%23%64%30min15-30min<15minOvermannH,HeinemannL.Injection-mealinterval:recommendationsofdiabetologistsandhowpatientshandleit.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.

诺和锐TM商品名：诺和锐TM通用名:门冬胰岛素注射液活性成份:生物合成的人胰岛素类似物（insulinaspart）由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成

ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐TM诺和锐TM人胰岛素诺和锐六聚体单体诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐中性可溶性人胰岛素起效时间10-20分钟30分钟达峰时间40分钟1-3小时作用持续时间3-5小时8小时RegularinsulinFast-actinginsulinanalogPlasmaglucose(mmol/l)Plasmainsulin(pmol/l)PlasmaC-peptide(mmol/l)4161006000.5minuti01603202.5-4080240*********************p<0.05*p<0.05*p<0.05诺和锐补充早期胰岛素分泌，

更好地控制餐后高血糖内源性葡萄糖生成minuti-1.0-0.50.51.02.5-303002.0mg/kg/min0.01.5801201800240诺和锐补充早期胰岛素分泌，

更好地控制餐后高血糖RegularinsulinFast-actinginsulinanalog胰岛素生理性治疗方案？诺和锐胰岛素泵中使用诺和锐基础－餐前强化治疗理想的泵用胰岛素有什么特点？PumpTubingCanullaInsulindepot结构稳定，不易结晶起效迅速，减少胰岛素注射时间与起效时间之间的间隔减少低血糖发生危险在胰岛素泵中使用诺和锐治疗的1型糖尿病患者可明显减少低血糖事件的发生AdaptedfromBodeBetal.2002.1胰岛素泵中使用不同类型胰岛素发生低血糖的情况比较3.74.44.810.510.5†6.7024681012诺和锐Lispro常规人胰岛素平均低血糖事件/患者/30天所有低血糖事件严重低血糖事件(<50mg/dl)*p=0.03n=146*†p=0.04诺和锐更适合在胰岛素泵中使用

－结晶更少*p

0.05在胰岛素治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池导管Mean(+SD)结晶情况诺和锐n=19人胰岛素n=10**诺和锐唯一获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物诺和锐在胰岛素泵中使用对于1型

糖尿病的长期控制AdaptedfromBodeBetal.2002.1BaselineWeek8Week12Week16NovoRapid®inpumptherapyprovidesgoodoverallglycaemiccontrol77.27.47.67.8HbA1c1C(%)NovoRapidHumaninsulinInsulinIispron=146®Between-groupdifference:ns8-pointbloodglucoseprofileAdaptedfromBodeBetal.2002.180100120140160180200220PrePostPrePostPrePostBedtimeNightBloodglucose(mmol/l)NovoRapidBufferedregularinsulinInsulinIispron=146***p<0.05BreakfastLunchDinner02:00®诺和锐在胰岛素泵中使用对于

1型糖尿病24小时血糖控制诺和锐在胰岛素泵中使用

对于2型糖尿病的控制Dataonfile,NovoNordisk.6Between-groupdifference:ns(p=0.849)n=121]®®Glycaemiccontrol(HbA1C)intype2patientsBaselineWeek8Week20Week2477.588.5HbA1c(%)NovoRapid/NPHMDINovoRapidCSII胰岛素生理性治疗方案？诺和锐胰岛素泵中使用诺和锐基础－餐前强化治疗010203040506070胰岛素(mU/l)正常胰岛素水平(平均值)皮下注射NovoRapid+NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐AdaptedfromPolonskyetal.1988060009001200150018002100240003000600一天的时刻晚餐NPH早餐午餐糖尿病胰岛素生理性治疗方案

诺和锐基础－餐前强化治疗诺和锐®治疗典型的基础量－餐时量治疗模式

加餐前注射诺和锐TM血浆胰岛素水平晚餐NPH早餐午餐AdaptedfromHomeetal.1998诺和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制（1）诺和锐可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)一天的时刻600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻血浆血糖(mmol/l)晚餐NPH早餐午餐

AdaptedfromHomeetal.199818诺和锐：有效降低餐后高血糖并保持24小时良好血糖控制（2）081012141606001200180024000600诺和锐可溶性人胰岛素诺和锐：显著改善HbA1c水平并可维持3年以上而不增加严重低血糖事件P.D.Home,A.Lindholm&A.Riis,DiabetesMedicine17,762