流行病课件：队列研究完整版

队列研究

Cohortstudy2内容提要概述队列研究的设计与实施队列研究的资料分析偏倚及其控制优缺点3ThenaturalhistoryofdiseaseTimeSusceptibilityAdaptationPrepathogenesisPathogenesisEarlypathogenesisClinicaldiseaseExposureLatency隐伏期SymptomonsetEarlyclinicalstageLateclinicalstageDiagnosisoccurs4

大多数慢性病都是历时多年的一个过程所形成。在此期间发生的许多事件都可能起致病作用。队列研究通过对某一人群在某种病尚未明显发生前，某个（或某些）可能起病因作用或保护作用的事件的后果进行随访监测，进行从“因”观“果”的流行病学研究。引言5第一节概述一、定义

将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自结局，比较不同亚组间结局的差异，从而判断暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。6根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组.随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，研究暴露因素与研究结局之间的关系基本原理7基本原理图特定人群范围内的研究对象暴露组非暴露组出现某种结局不出现某种结局出现某种结局不出现某种结局研究开始前瞻性收集结局事件发生的资料8StudyPopulations

ExamplesFraminghamstudyofcardiovasculardiseaseIndividuals30–62yearsoldincommunityatriskfordiseaseFramingham,MA,1948topresent9FraminghamStudy

CohortAssemblyNo.MenNo.WomenTotalRandomSample3,0743,4336,507Respondents2,0242,4454,469Volunteers312428740RespondentsfreeofCHD19752,4184,393VolunteersfreeofCHD307427734TotalfreeofCHD2,2822,8455,12710StudyPopulations

MACSMulti-CenteredAIDSCohortStudyGoaltoelucidatethenaturalhistoryofHIV/AIDS5000gaymen,volunteers5citiesinUS1984–1999ExtensiveevaluationsQuestionnairePhysicalexaminationLaboratorytestingRepositoryCohortstudies

marchingtowardsoutcomesfollow-upperiodCalculate

measureoffrequency:CumulativeincidenceIncidenceproportion

Attackrate(outbreak)Incidencedensityendof

follow-upResearchstartEndofFollowupDeathotherdeathlosttofollowup“non-diseased”symptomsseveredisease15队列研究定义中的有关概念暴露：(exposure)是指研究对象接触过某种待研究的物质或具备某种待研究的特征或行为。暴露可以是有害的，也可以是有益的。16队列研究定义中的有关概念队列(cohort)：表示一个特定的研究人群组。出生队列暴露队列固定队列：动态队列17固定队列

FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局18TypesofCohortsFixedCohort

AgroupofindividualsrecruitedandenrolledatauniformpointinthenaturalhistoryofadiseaseorbysomedefiningeventCohortdoesnottakeonnewmembersafteritisassembledExamplesPatientsadmittedtotheERwithacuteMISurvivorsofHiroshimabombingsChildrenborntoHIV-infectedmothers19动态队列

DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访20TypeofCohortsOpencohort(DynamicCohort)AgroupofindividualsrecruitedandenrolledthroughamechanismthatallowsforinandoutmigrationofpeopleDefinedbycharacteristicotherthandisease,e.g.,geographiclocation,administrativeunitDynamicpopulationExamplesFraminghamStudyKaiserPermanenteDeathsLosstofollow-upFixedCohortTimeOpenCohortIn-MigrationsMigrationsOut-22Whatisacohort?Oneof10divisionsofaRomanlegionGroupofindividualssharingsameexperiencefollowedupforspecifiedperiodoftimeExamplesbirthcohortcohortofguestsatbarbecueoccupationalcohortofchemicalplantworkersEPIETcohort923队列研究定义中的有关概念危险因素(riskfactor)

又称为危险因子，泛指能引起某特定结局(outcome)发生或使其发生的概率增加的因子。unexposedexposedCohortstudiesunexposedexposedIncidenceamongexposedIncidenceamong

unexposedCohortstudies26CohortStudy

KeyPoint:Presenceorabsenceofriskfactorisdeterminedbefore

outcomeoccurs.CohortstudiesExampleSchematicdiagramofacohortstudyoftheassociationbetweenreceptiveanalintercourseandriskofbeingHIVpositive.HiV-1NegativeHomosexualmenReceptiveanalIntercourseNoreceptiveanalintercourseHIV-1positiveHIV-1negativeHIV-1positiveHIV-1negativeDirectionofinquiryTimeOnsetofstudy28Recipe:CohortstudyIdentifygroupofexposedsubjectsunexposedsubjectsFollowupfordiseaseoccurrenceMeasureincidenceofdiseaseCompareincidencebetweenexposedandunexposedgroup临床病因研究的思路吸烟与肺癌的队列研究b.随访应答率从最初的98%到最后的94%a.在随访期间的死亡有98.9%的死亡原因得到确认。研究设计：1951195719661971197819912001暴露：吸烟量死亡a

随访

随访

随访

随访

随访

随访b

1951年，Doll和Hill向所有的英国注册男性医生邮寄了一份问卷，最终有34439名男性医生完成了调查，约占总人数的66%。临床病因研究的思路吸烟与肺癌的队列研究死因1951-2001死亡人数年龄调整标化死亡率（每1000人年）终生不吸烟者a既往吸烟者当前吸烟者当前吸烟量

2b1-1415-24>=25肺癌10520.170.682.491.312.334.17394头颈肿瘤3400.090.260.600.360.471.0668其他肿瘤38933.343.724.694.214.675.3832慢性阻塞性肺病6400.110.641.561.041.412.61212......全死因2534619.3824.1535.4029.3434.7945.34699表5按吸烟习惯分组的34439男性医生的死因别标化死亡率b.标化率的趋势检验，当卡方值大于15时对应的P值小于0.0001

a.从未每天吸卷烟1支或与其等量的烟斗丝长达1年临床病因研究的思路吸烟与肺癌的队列研究结论3.随着吸烟量的增加，吸烟者患肺癌的风险也在迅速增加，标化率的趋势性检验有统计学意义。2.既往吸烟者（已戒烟者）肺癌的风险是终生不吸烟者的4倍0.68/0.17=4），相对危险度RR为4。1.从表中可以看出男性医生队列中，当前吸烟者的肺癌死亡率是终生不吸烟者的14.64倍（2.49/0.17=14.64），相对危险度RR=14.64。32队列研究的基本特点(1)属于观察法(2)设立对照组(3)从因到果的研究(4)能确证暴露与结局的因果联系33研究目的检验病因假设一种暴露一种疾病或多种结果间的关联评价预防效果人群的自然实验研究疾病自然史疾病在人群中发生、发展，直至结局的全过程。34研究类型前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)历史性队列研究(historicalcohortstudy)双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)35前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在将来某时刻出现36优点时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点所需样本量大，花费大，时间长影响可行性前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudy37应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力前瞻性队列研究ProspectiveCohortStudytimeExposureStudystartsDiseaseoccurrenceProspectivecohortstudyExposureDiseaseoccurrencetimeStudystarts39历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现40优点短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

历史性队列研究

Historical(Retrospective)CohortStudyRetrospectivecohortstudiesExposuretimeDiseaseoccurrenceCasestudy

SalmonellainBelfastStudystartsCohortstudies:timing(prospectivevsretrospective)

队列研究：时间（前瞻与回顾）Non-exposed非暴露的Exposed暴露的Definedpopulation确定的人群Nodisease无疾病Disease疾病Nodisease无疾病Disease疾病Restrospective回顾

born1940生于194019602000Prospective前瞻born2000生于20002020206020years20岁40years40岁20years20岁40years40岁43双向性队列研究

Mixed(Ambispective)CohortStudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访结局可能已出现44第二节队列研究实例Cohort:16,936HarvardgradsMeasure:Questionre:activitylevelFollow:“Sedentary”:24CHDdeathsper10,000person-years“Active”:16CHDdeathsper 10,000person-yearsRelativerisk=24/16=1.545第三节队列研究的设计与实施一、确定因素队列研究中研究因素的确定是至关重要。一般应对暴露因素进行定量，暴露水平、暴露时间、暴露剂量、暴露方式。同时需要收集其他背景资料，包括各种可疑的混杂因素及研究对象的人口学特征等.

46确定研究因素主要暴露因素在描述性研究和病例对照研究的基础上确定可能影响结局暴露因素混杂因素人口学特征等暴露测量性质

定性(quality)定量(quantity)方法访谈实验室检查查阅记录

47队列研究的设计与实施二、确定研究结局结局是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即研究者希望追踪观察的事件。结局不仅限于发病、死亡，也有健康状况和生命质量的变化；既可是终极的结果（如发病或死亡），也可是中间结局（如分子或血清的变化）；48一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌49OutcomeDefinitionPrimaryoutcome-themaineventthatwillberelatedtotheexposureFailure-timeoutcomesDeathDiseaseoccurrenceRepeatedmeasures

Secondaryoutcomes-othereventsthatareofinterestandmaycorroboratethefindingsofthemainoutcome50结局的测量

采用国际或国内通用的标准51队列研究的设计与实施三、确定研究现场与研究人群研究现场足够的研究对象当地领导、群众支持代表性医疗条件较好，交通较便利发病率较高52队列研究的设计与实施研究人群：从目标人群中抽出的具有代表性的人群未患所研究疾病分为暴露人群和非暴露人群暴露人群的选择职业人群特殊暴露人群一般人群有组织的人群团体53队列研究的设计与实施对照人群的选择原则：尽可能保证与暴露组的可比性内对照(internalcontrols)同一研究人群中，采用没有暴露或暴露水平最低的人员作为对照。外对照(externalcontrols)在一些采用特殊人群的队列研究中，由于不存在内对照，故需在该人群之外寻找对照，称为外对照。总人口对照整个地区现成的发病或死亡资料多重对照(multiplecontrols)

两种或以上的形式54队列研究的设计与实施四、确定队列的大小确定队列大小时需要考虑的几个问题抽样方法暴露组与非暴露组的比例失访率影响队列大小的几个因素一般人群中所研究疾病的发病率P0暴露组与对照组人群发病率之差要求的显著性水平效能55队列研究的设计与实施队列大小的计算P1暴露组预期发病率P0对照组预期发病率P发病率均值q=1-p56队列研究的设计与实施五、资料的收集与随访(一)基线资料的收集基线资料包括：暴露因素的暴露状况疾病与健康状况个人状况家庭环境、个人生活习惯、家族病史等环境状况57五、资料的收集与随访基线资料的收集方法查阅记录和档案调查研究对象或知情人收集医学检验资料收集环境资料58随访目的：1、确定研究对象是否仍处于观察之中；2、确定研究人群中的各种疾病事件；3、进一步收集有关暴露和混杂因素的资料。随访的对象是所有研究对象；随访内容应与取得基本信息时的完全一样，其具体项目可视研究目的与设计而不同。五、资料的收集与随访59五、资料的收集与随访1、随访对象与方法随访对象：所有研究对象均应用相同的方法同等地进行随访。随访方法：2、随访内容：60五、资料的收集与随访3、观察终点(End-point)

观察终点：研究对象出现了预期的结果。观察终止的时间：

整个研究工作截止的时间

随访的间隔随访者61六、质量控制调查员的选择调查员培训制定调查员手册监督资料的整理和分析一资料整理表二率的计算三人时的计算四率的显著性检验五效应估计63资料整理与分析一、基本整理表队列研究资料归纳整理表病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t64第四节资料整理与分析---率的计算(一)常用指标1、累积发病率（cumulativeincidence）

65第四节资料整理与分析---率的计算2、发病密度（incidencedensity）

以人时为单位计算的发病率称为发病密度。人时是指观察人数乘以观察时间，在观察人群不稳定的情况下使用。Restructuringofobservationsinahypotheticalstudy.0ABCDEFDiagnosisDeathDiagnosis8642OnsetENDYearIR=cases/person-year?以个人为单位计算人时Death67第四节资料整理与分析--人时的计算以个人为单位计算人时用近似法计算人时近似人年计算年龄观察人数观察任年数1996.8.101997.8.101998.8.10199.8.10200.2.1035-983698479857984398403446445-12593125681257812566125624400855-647625763676437623762126714合计300543005130078300323002310518668第四节资料整理与分析--人时的计算寿命表法计算观察时间第X年年初人数lx年内进入人数Nx年内发病人数Dx年内失访人数Wx暴露人年数Lx129031238642928.5229541156762970.5…..…..…..…..…..…..L1=l1+(Nx-Dx-Wx)*1/2=2928.5人年I2=I1+N1-D1-W1=295469第四节资料整理与分析3、标化比

标化比不是率，是发病或死亡数的比值。当某病的发病率或死亡率比较低不能计算率时，可用标化比进行比较。标化死亡比（standardizedmortalityratio,SMR）70标化死亡比

(SMR)SMR=1

研究人群某病发病（死亡）危险等于标准人群

SMR>1

研究人群某病发病（死亡）危险大于标准人群，是标准人群的SMR倍

SMR<1

研究人群某病发病（死亡）危险小于标准人群

意义：

被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍71标化比例死亡比

（standardized

proportionalmortalityratio,SPMR）变化范围

0~∞

适用条件

不能得到历年人口资料，仅有死亡人数、原因、日期和年龄预期死亡数的计算

以全人口中某病因死亡占全部死亡之比例乘以某单位实际全部死亡数72(二)显著性检验U检验其他检验方法直接概率法二项分布检验Poisson分布检验卡方检验SMR、SPMR的检验第四节资料整理与分析73

效应估计相对危险度归因危险度归因危险度百分比人群归因危险度人群归因危险度百分比剂量反应关系第四节资料整理与分析74相对危险度

(relativerisk,RR)RR=Ie/Io=(a/n1)/(c/n0)Ie

暴露组发病率Io

非暴露组发病率RR表明暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大

第四节资料整理与分析—效应的估计75意义

吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.7倍吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.7倍吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RR疾病吸烟者非吸烟者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10万人年）76第四节资料整理与分析相对危险度与关联的强度RR关联的强度0.9—1.01.0—1.1无0.7—0.81.2—1.4弱0.4—0.61.5—2.9中0.1—0.33.0—9.9强<0.110--很强77

lnRR的95%CI

RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法78归因危险度（Arrtibutablerisk,AR)也称特异危险度或率差（比率差异,RD)，或超额危险度（过度风险).说明暴露者单纯由于暴露而增加的发病概率。

AR=Ie-I0

AR=I0(RR-1)RR和AR均为估计危险度的指标。RR说明暴露对于个体增加发病危险的倍数。AR说明暴露对于人群增加超额危险的比例。第四节资料整理与分析79第四节资料整理与分析疾病吸烟者(1/10万人年）非吸烟者（1/10万人年）RRAR（1/10万人年）肺癌48.334.4910.843.84心血管294.67169.541.7125.1380归因危险度百分比(AR%)，又称病因分值（etiologicfraction,EF),指暴露人群中发病归因于暴露的部分占全部病因的百分比。

AR%=(Ie-I0)/Ie×100%

上例：

肺癌的AR%=（48.33-4.49）/48.33×100%=90.70%

说明吸烟者中发生的肺癌，90.7%归因于吸烟。第四节资料整理与分析81第四节资料整理与分析人群归因危险度与人群归因危险度百分比：

RR和AR是从研究人群计算出来的，但是不能反映其对目标人群的危害程度，以及消除此因素后可能降低发病（或延止）的程度。

人群归因危险度能克服上述缺点，其大小取决于暴露的相对危险度和人群暴露比例Pe，其含义类同RR和AR：

PAR=It-I0=AR×Pe82剂量反应关系的分析

如果某种暴露存在剂量效应关系，即暴露的剂量越大，其效应越大，则该种暴露作为病因的可能性就增大。分析方法列出不同暴露水平下的发病率以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RR和RD必要时，应对率的变化作率的趋势性检验第四节资料整理与分析83

结果随着血清胆固醇水平的升高，其患冠心病的RR增大，说明存在剂量效应关系表4-1040-59岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况血清胆固醇人数病例数危险度平均年发病率RRAR<210454160.03520.00591.000.0000210~455290.06370.01061.810.0285>245424510.12030.02003.390.0851合计1333960.07200.0120

84Variousexposurelevels85表7-10Tolonen关于CS2与冠心病死亡联系的研究

冠心病未死亡合计死亡率(%)死亡人数人数暴露组16(a)327(b)343(a+b)4.7非暴露组3(c)340(d)343(c+d)0.9合计19(a+c)667(b+d)686(n)

X2检验

>

0.01,1,P<0.0186暴露于CS2与冠心病死亡联系强度的估计：87常见偏倚的估计和处理选择偏倚信息偏倚混杂偏倚第五节队列研究中的偏倚及其控制LocationsofpotentialbiasincohortstudiesNon-responsebiasSmoker

991100Non-smoker199100lungcanceryesnoSportivesmoker*077Unhealthysmoker95160Non-smoker199100*33sportivesmokersdonotparticipateinstudyastooembarrassed

aboutadmittingtotheirsmokinglungcanceryesnoHealthyworkereffectLosstofollow-up200patients100exposed 100non-exposed 20losstoF/UP10losstoF/UP20died10died80evaluable90evaluableRR=20/80

10/90=2.2593Losstofollow-up200patients100exposed 100non-exposed 20losstoF/UP10losstoF/UP20diedalldied10died0died60alive90aliveRR=40/100

10/100=4Losstofollow-up200patients100exposed 100non-exposed 20losstoF/UP10losstoF/UP20diednonedied10diedalldied80alive80aliveRR=20/100

20/100=1BiasinprospectivecohortstudiesLosstofollowupThemajorsourceofbiasincohortstudiesAssumethatalldo/donotdevelopoutcome?AscertainmentandinterviewerbiasSomeconcern:KnowingexposuremayinfluencehowoutcomedeterminedNon-response,refusalsLittleconcern:BiasarisesonlyifrelatedtobothexposureandoutcomeRecallbiasNoproblem:

Exposuredeterminedattimeofenrolment96选择偏倚的控制严格按规定的标准选择研究对象；查明愿意加入和不愿意加入研究的两组人的差异；尽可能提高研究对象的依从性，在选择研究对象时选择那些符合条件并且依从性好的研究对象。在计算的研究样本的基础上扩大10%加强对随访员的管理，制定随访计划和监测措施对于失访可能的影响应当做进一步估计。从各种途径了解失访者的最后结局，与被随访到的人群的结局进行比较，以推测失访的影响。97队列研究中的偏倚及其控制信息偏倚的控制提高设计水平和调查质量，做好质控明确各项标准，严格按规定执行，定期抽取一定比例的样本复查提高临床诊断技术、明确各项标准选择精确稳定的测量方法事前调准仪器严格实验操作规程同等对待每个研究对象培训调查员，提高技巧，统一标准98队列研究中的偏倚及其控制混杂偏倚的控制研究设计阶段

限制研究对象，匹配分析阶段

分层分析、标准化或多因素分析99第六节队列研究的优缺点优点：

1、一般不存在回忆偏倚。

2、先因后果的研究，时相关系明确。

3、可直接计算测量疾病危险关联的指标，故其检验病因假说的能力较强。

4、样本量大，结果比较稳定。

5、有助于了解人群疾病的自然史。

6、可评价暴露因素与多种疾病的关系100局限性：

1、不适于发病率很低的疾病的病因研究。

2、容易产生各种各样的失访偏倚。

3、研究耗费的人力、物力、财力和时间较多。

4、资料分析较复杂。

5、在随访过程中，未知变量可使结局受到影响。第六节队列研究的优缺点101队列研究中的若干需要考虑的问题暴露组定义暴露因素的特点：可变性难测量性常用的传统的简化假设：用暴露史简单的数量综合来决定当前的风险。102队列研究中的若干需要考虑的问题人时分类暴露发生的时间暴露效应的时间暴露结局事件（诱导期？）103

队列研究中需要讨论的问题持续暴露•暴露累计到足以触发致病过程中某一环节的这段时间－诱导期才开始•例如：吸烟达到20盒年，才导致吸烟引起肺癌的过程。那么，队列应该是吸烟20盒年的吸烟者。•20盒年意味着什么？每天吸半盒烟，持续40年0.5X40=20盒年每天吸一盒烟，持续20年1.0X20=20盒年每天吸二盒烟，持续10年2.0X10=20盒年104队列研究中的若干需要考虑的问题暴露对象的非暴露时间－指暴露者的时间经历不符合暴露效应危险的时间。例如：1.研究对象白天在暴露，晚上脱离