第十三章+莨菪烷类抗胆碱药物的分析

莨菪烷类抗胆碱药物的分析第十三章本章基本要求

一、掌握莨菪烷类抗胆碱药物的结构特征、理化性质、鉴别和含量测定的基本原理与方法。二、熟悉本类药物含量测定的酸性比色法，非水滴定法和HPLC法。3中枢神经系统(CentralNervousSystem,CNS)外周神经系统(PeripheralNervousSystem,PNS)动物神经系统植物神经系统脑神经节、神经索脊髓调节内脏、血管平滑肌、心肌和腺体的活动，内脏反射不能随意控制，因此又名自主神经系统调节骨骼肌的运动，可通过意识随意控制，也叫做随意神经系统、运动神经系统传出神经系统传入神经系统神经系统临床用的外周神经系统药物多数作用于传出神经系统

自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其纤维有节前节后之分。

自中枢发出，直接到达骨骼肌终板，其纤维无节前节后之分自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经5神经种类递质运动神经纤维乙酰胆碱自主神经系统副交感神经节前纤维节后纤维交感神经节前纤维节后纤维去甲肾上腺素乙酰胆碱交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和运动神经纤维的化学递质（Acetylcholine,ACh）乙酰胆碱拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药物因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态，用抗胆碱药物治疗。抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。胆碱受体拮抗剂临床应用内脏（特别是胃肠）绞痛扩瞳、遗尿、盗汗、流涎症、缓慢性心律失常、抗休克有机磷农药（胆碱酯酶抑制剂）中毒等莨菪烷类抗胆碱药物：是由莨菪烷衍生物的氨基醇与不同有机酸缩合成酯的生物碱。如：颠茄生物碱，古柯生物碱。莨菪烷类药物结构莨菪烷类抗胆碱药物莨菪烷衍生的氨基醇与各种不同有机酸缩合酯（一）典型药物的结构

硫酸阿托品氢溴酸东莨菪碱（atropinesulfate）(copolaminehydrobromide）第一节莨菪烷类药物的结构与性质硫酸阿托品

AtropineSulphate结构特点莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象外消旋体莨菪烷（Tropane）莨菪烷3α位带有羟基为莨菪醇（托品），羟基位于3β位为伪莨菪醇。手性碳原子C1、C3和C5，内消旋而无旋光性135莨菪醇的构象莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象(椅式和船式)，二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。α-羟甲基苯乙酸简称为莨菪酸（亦称托品酸，Tropicacid）。天然的（-）-莨菪酸为S-构型。莨菪酸结构特点α位莨菪醇β位伪莨菪醇内消旋无旋光性莨菪烷骨架153三个手性碳莨菪酸天然(-)-莨菪酸为S-构型莨菪碱酯经提取法或全合成法制备。目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。（二）来源及合成曼陀罗(天使的号角)颠茄（三）主要理化性质1.水解性

本类药物分子结构中具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇(Ⅰ)和莨菪酸(Ⅱ)。2.碱性

阿托品和东莨菪碱的结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子,具有较强的碱性,易与酸成盐。如阿托品的pKb1为4.35。碱性碱性较强，Kb=4.5

10-5，能使酚酞呈红色硫酸阿托品水溶液呈中性水解性碱性时易水解

酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定

莨菪醇莨菪酸制成注射液时就要调pH值，最稳定的pH为3.5-43.旋光性

氢溴酸东莨菪碱结构中含有不对称碳原子，呈左旋体，比旋度为-24ο至-27ο，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为外消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。

（一）托烷生物碱的Vitaili鉴别反应第二节鉴别试验莨菪酸的特征反应

莨菪酸硝基化脱羧化共轭结构深紫托烷生物碱水解莨菪酸发烟硝酸

三硝基衍生物KOH（C2H5OH）固体KOH有色的醌型产物深紫色取供试品约10mg，加发烟硝酸5滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2～3滴，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。二、氧化反应(与硫酸-重铬酸钾的反应）与硫酸及重铬酸钾加热水解生成的莨菪酸被氧化为苯甲醛有苦杏仁特异臭味三、生物碱显色剂反应能与多数生物碱显色剂(钼酸铵-硫酸溶液、甲醛硫酸溶液、浓硫酸等)反应能与多数生物碱沉淀剂(碘化汞钾HgI2·KI、碘化钾碘I2·KI等)反应生有色沉淀碘化铋钾试液橙色或棕红色沉淀碘化钾碘试液棕色或棕褐色沉淀碘化汞钾试液白色或淡黄色沉淀三硝基苯酚试液结晶性沉淀并有特定熔点硅乌酸试液白色或淡黄色或黄棕色沉淀磷乌酸试液淡黄色沉淀四、硫酸盐与溴化物反应阿托品+氯化钡溶液白色沉淀氢溴酸东莨菪碱+硝酸银溶液淡黄色沉淀药物大都以硫酸盐或溴化物的形式存在，通过加沉淀试剂如硝酸银等生成溴化银沉淀或加入氯试剂生成溴溶于三氯甲烷而显色六、色谱鉴别法

一般用于已知生物碱的鉴别，主要有TLC、HPLC、GC、PC等五、光谱法鉴别法紫外光谱法：一般通过比较药物的或吸收光谱的一致性来进行鉴别以及吸光系数红外光谱法：CHP收载的原料药一般都采用红外光谱法进行鉴别第三节特殊杂质与检查(一）氢溴酸东莨菪碱中特殊杂质检查洋金花粗粉乙醇/渗漉渗漉液减压蒸馏浸膏H2SO4/提取酸性提取液Na2CO3,CHCl3/提取总生物碱Na2CO3,CHCl3/分离东莨菪碱HBr/成盐氢溴酸东莨菪碱（粗品）75%C2H5OH/精制成品根据其制备工艺，本品可通过酸度、其它生物碱、和易氧化物质检查进行控制

1.酸度

东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其5%水溶液的pH值为4.0～5.5，来控制本品中的酸性杂质。

2.其他生物碱本品水溶液+氨试液不混浊合格混浊存在其他生物碱+KOH试液混浊（东莨菪碱）瞬间消失主要是检查本品在生产中可能引入的阿扑阿托品及其它含有双键的有机物质，可使KMnO4溶液褪色。

3.易氧化物

（二）硫酸阿托品中有关