第十五节牛海绵状脑病

牛海绵状脑病

(疯牛病)

Bovinespongiformencephalopathy

(Madcowdisease)病名发现年代证实年代实验动物发生机理克·雅氏病1920-19211966黑猩猩、猴、水貂、猫、（CJD）仓鼠、小鼠、豚鼠散发性（spCJD）体细胞突变或PrPc自发转变为PrPsc

家族性（fCJD）PrP基因种子突变医源性（iCJD）因接受污染的硬脑膜、角膜移植物或手术器械污染库鲁病1951（1957）1965黑猩猩、猴、水貂、因食库鲁病死者脑而感染雪貂、山羊格·斯综合症19281961猩猩、猴PrP基因种子突变（GSS）致死性家族19861995小鼠PrP基因种子突变性失眠症（FFI）新型克·雅氏病19941995猴、小鼠BSE朊病毒感染（vCJD)

朊病毒病的疾病谱病名发现年代证实年代实验动物发病机理痒病17301936小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠

具有遗传性易感性（Scrapie）

水貂、猴、黑猩狸

绵羊的传染性疾病传染性水貂19471965仓鼠、雪貂、绵羊、山羊

被绵羊或牛的朊病脑病（TME）

黑猩猩、猴、浣熊、臭鼬

毒感染动物慢性消耗19671982猩猩、猴、雪貂

不明性疾病（CWD）牛海绵状脑病19851988小鼠、水貂、绵羊、山羊通过朊病毒污染的（BSE）猪、猴肉骨粉感染猫海绵状脑病19891984鼠

通过朊病毒污染的（FSE）肉骨物（MBM）感染被囚禁野生1986-19931992小鼠

同上，或种间自然动物的海绵垂直或水平传播状脑病（SE）

1、克·雅氏病（Creutzfeldt-Jakobdisease,CJD）最常见的人朊病毒病，全球分布，年发病率为0.5-1%。我国1989首次报道散发性（spCJD）：占总病例85%-90%，平均年龄65岁，怀疑源于痒病，但无可靠证据。PrP基因无突变，PrPc自发转变或体细胞突变。家族性（fCJD）：10%-15%，40岁发病约1%，50岁发病80%，50岁以上100%，PrP基因突变约有10多种。医源性（iCJD）：1%医疗诊断器械（脑波电极、脑手术器械），组织移植物（角膜、硬脑膜），脑垂体生长激素或促性腺激素，PrP基因突变。

驴跑病、搔痒病，主要是成年绵羊，偶尔发生于山羊的一种缓慢发展的传染性的中枢神经系统疾病，表现剧痒，肌肉震颤，运动失调，瘫痪终归死亡，是最古老的朊病毒病，朊病毒病的许多重大进展大多是借鉴痒病的研究经验取得的，我国1983年从英国进口的边区莱斯特羊（BrodeLeicefer）中发现5例，于1988年被扑灭。2． 痒病（Scrapie）3． 库鲁病（Kuru）

仅发生于大洋州巴布亚新几内亚东部高地福尔（Fore）人聚集地。从1956年以来已记录病例约2600个，发生和传播是与食用死亡亲属脑组织所致，最初的库鲁病可能是食用克·雅二氏病病人脑细胞引起，潜伏期4-30年。革除此陋习，发病迅速下降，现几乎消灭。4． 致死性家族性失眠症（Fatalfamilialinsomeia,FFI）

临床上以治疗无效的顽固失眠，自主神经机能失调和运动体征（语言障碍，共济失调）为特征，发病年龄20-71岁平均51岁，病程6-32个月，平均14个月，FFI是常染色体显性遗传性疾病。5． 牛海绵状脑病（BSE）特征是精神状态失常，共济失调，感觉过敏和CNS灰质空泡化。对物理化学因素具有非常强的抵抗力高压蒸气134-138℃18min不能使之完全灭活；37℃、20%福尔马林18小时不能使之完全灭活；室温下，10-12%福尔马林中可存活28个月；对紫外线，离子辐射，超声波抵抗力均很强；不被多种核酸酶（RNA酶和DNA酶）灭活。独特的生物学特性

见不到病毒颗粒，但可检出痒病相关纤维（SAF,Scrapieassociatedfibrils）；不形成包涵体；不含非宿主蛋白；不诱生干扰素，对干扰素不敏感，不干扰其它病毒诱生干扰素，也不受普通病毒干扰；至今未能证明其含感染性核酸；免疫抑制和免疫增强剂不能改变TSES的发生和发展过程；不破坏宿主B细胞和T细胞的免疫机能；也不引起宿主的免疫反应。朊病毒的异常特性一、病原PrPc和PrPsc

抗蛋白酶蛋白（Protease-resistantProtein,PrP）

,PrPc和PrPsc为异构体,分子质量均为33-35Ku，PrPc和PrPsc在mRNA和氨酸酸水平无任何差异，但理化特性和二级结构显著不同。正常动物仅有PrPc，痒病感染动物则两者兼备。

PrPcPrPsc

形态不聚合为大分子纤维或短杆结构大量聚合为SAF或短杆结构有抗性，蛋白酶K高度敏感，完全消化，无感染性部分消化，移去N末端67个aa残基，产生PrP27-30，PrPsc和PrP27-30均有感染性存在位置细胞表面细胞内半衰期短长二级结构а螺旋42%а螺旋38%β片层3%β片层43%朊病毒形成机制

PrPcPrP*PrPsc（PrPsc—PrPsc，PrPsc—PrP*）①

外源朊病毒，作为模板促使PrP*转变为PrPsc②

散发性，无外源朊病毒参与，PRP*蓄积至自发产生PrPsc。野型PrP转基因过度表达转基因的老龄小鼠自发地发生痒病样疾病。③体细胞突变可使PrPc失稳转变为PrP*，进而形成PrPsc。④

遗传性朊病毒病，突变PrPc（△PrPc）结构的随机不稳定性比PrPc，易产生△PrP*，从而产生△PrPsc蛋白质XPrP在朊病毒形成过程中的作用PrP基因缺失小鼠发育正常，至600日龄时仍健活，接种痒病朊病毒的小鼠存活350天以上，而PrP+/+的PrP+/0小鼠则均发病死亡，且前者的潜伏期和病程都明显短于后者，PrP0/0小鼠插入PrP基因后，获得痒病的易感性。有些试验结果表明，朊病毒病的发生可能是正常的PrPc缺失，而不是PrPsc的积果所引起的。1 缺失PrP的小鼠在昼夜节律和睡眠方式上发生改变（FFI）。2 PrP蛋白对潜伏期学习和长期记忆的保持是必需的。3 PrP缺失鼠，Cu/zn超氧化物歧化酶活性降低，因此对细胞内氧化压力更敏感导致细胞更快死亡。朊病毒病原的假说联合学说：感染因子是完全朊病毒组成，一是分离朊病毒，即PrPsc，由宿主基因组复制，本身可致病，另一成分是协同朊病毒，即核酸。它决定毒株的株特性，可能连结于PrPsc上，也存在于正常宿主细胞中。朊病毒研究有待解决的问题1个感染单位和PrPsc分子的比值约为1：100000，1个感染单位是许多相同PrPsc分子的聚合物还是若干不同PrPsc分子混合物中为数不多的某种特殊分子PrPc和PrPsc的精确结构及前者转变为后者期间究竟产生了哪些结构变化是否存在抗蛋白酶而无感染性和有感染性而无抗蛋白酶的PrPsc体外试验产生的PrPsc有无感染性PrPc的生理机能朊病毒进入脑的通路和其与脑病变的关系。BSE的传染来源错误推论BSE是高蛋白补充饲料肉骨粉（MBM）被痒病朊病毒污染所致，MBM是从绵羊、牛、鸡的下水化制生产的。英国绵羊：牛=3.75:1，痒病患病率达0.2%

①70-80年，MBM生产工艺由碳氢化合物溶剂提取的批次法改为连续法，导致痒病朊病毒未被完全灭活残存于MBM中。②为降低乳牛饲养费用，饲料中BMB含量由1%猛增到12%，乳牛群牛犊4周龄前用代乳品喂养，代乳品蛋白含量约为16%，大部分为MBM。二、流行病学英国BSE的流行过程1986年12头1987年461头1988年3000头1992年36000头1993年呈负增长，以后逐年下降至1997.8.21累计168578例，涉及33000多个牛群，平均每群约5例。1988年7月起，英国颁布了反多动物饲喂含反多动物蛋白的饲料，采取措施后5a，即1993年，发病数开始下降，以后逐年减少，1993年后出生的牛很少发病，说明上述预防措施有效。

结论：饲喂了污染痒病的MBM导致BSE。美国和冰岛科学家则认为，BSE蔓延原因是与生活在干草中的螨虫有关，从螨虫身上提取的化学物质注射小鼠，小鼠患痒病，这似乎可以解释英国禁食反多动物饲料后仍未消灭BSE。

法国2000年BSE发病数急剧上升，1991-2000年11月末累计发病183，而2000年11个月即发生100余例。这些病牛绝大多数是欧洲1996年3月禁止英国出口牛肉、牛肉制成品、半成品和医药原料以及哺乳动物原料生产饲料后，本国出生的土生土长的牛。以前认为除英国外，其他国家不具备该病发生流行的全部条件不会严重流行观点，显然已过时。

英国2000年10月26日发表了《牛海绵状脑病调查报告》报告