细菌总论6-细菌耐药

病原生物学教研室第6章抗菌药物与细菌耐药AntibacterialsandBacterialDrugResistance第一节

抗菌药物种类与作用机制1、β-内酰胺类：如青霉素类和头孢类2、大环内酯类：3、氨基糖苷类：4、四环素类：5、人工合成的抗菌药：6、其他抗菌药物：按化学结构和性质：抗生素(antibiotic)：

对某些病原微生物有杀灭或抑制作用的微生物代谢产物。多数由放线菌和真菌产生。分子量较低，低浓度就能发挥作用。人工合成抗菌药物如磺胺类和喹诺酮类药物。按生物来源分：抗菌药物主要作用机制万古霉素、β-内酰胺类抗生素能与细菌竞争性抑制参与肽聚糖合成所需的转肽酶和羧肽酶等，抑制四肽侧链上D-Ala与五肽交联桥之间的联结或侧链直接相连。一、干扰细胞壁的合成二、影响蛋白质的合成干扰30S亚基的功能：①四环素类；②氨基糖苷类：如链霉素、庆大霉素等。干扰50S亚基的功能：①林可霉素和克林霉素②大环内酯类：如红霉素等；③氯霉素；④噁唑烷酮类。细菌核糖体由50S和30S亚基组成，许多抗菌药物能干扰细菌核糖体的功能，抑制蛋白质合成。三、影响核酸的合成喹诺酮类----可抑制DNA解旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)或拓扑异构酶Ⅳ，阻止DNA的断裂-重接循环，干扰DNA的复制、修复和转录，如诺氟沙星、环丙沙星等。利福霉素类----可抑制DNA依赖性RNA多聚酶，阻断mRNA的合成，如利福平等。磺胺类药物----与对氨基苯甲酸(PABA)结构相似，可与PABA竞争性抑制二氢叶酸合成酶；甲氧苄啶能抑制二氢叶酸还原酶，阻断核苷酸前体物质四氢叶酸的合成，从而影响核酸的合成。硝基咪唑类----可产生毒性中介化合物，使细菌DNA链断裂，干扰DNA复制，如甲硝唑。三、影响核酸的合成四、影响细胞膜的功能某些药物(如多粘菌素类)能改变细菌脂质双层的正常结构，使胞膜受损，导致胞内成分外漏。酮康唑、两性霉素B能影响真菌胞膜上的固醇类成分，增加膜的通透性。第二节细菌耐药机制耐药性(drugresistance)

细菌对抗菌药物的相对抵抗性；常用药物对微生物的最小抑菌浓度(MIC)表示。

临床有效治疗剂量的血药浓度大于MIC为敏感，反之则为耐药。一、临床上常见的耐药菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillinresistantS.aureus，MRSA)。革兰阴性杆菌----主要包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等，最为重要的是产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)、AmpC酶、金属β-内酰胺酶和多重耐药菌株。耐万古霉素肠球菌(vancomycinresistantenterococci,VRE)多重耐药结核分枝杆菌(MDR-MTB)至少同时耐受异烟肼和利福平的结核分枝杆菌。耐氨苄西林流感嗜血杆菌（ampicillinresistantH.influenzae）耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）。产青霉素酶的淋病奈瑟菌(penicillinase-producingN.gonorrhoeae)志贺菌属----多重耐药痢疾志贺菌（multidrugresistantS.dysenteriae）沙门菌属----鼠伤寒沙门菌固有耐药基因获得性耐药基因二、耐药的分子机制种属特异性、遗传稳定性细菌对酮康唑、两性霉素B天然耐药多数G-菌对万古霉素、甲氧西林耐药1、固有耐药基因指某些细菌对抗菌药物的天然不敏感，也称天然耐药性。(1)、基因突变基因突变产生耐药性是随机发生的,频率通常为10-10

～10-7

，一般只对一种或两种相类似的药物耐药，且比较稳定，可代代相传。2、获得性耐药基因细菌基因改变可使细菌获得耐药性表型。耐药基因在细菌之间可通过接合、转化、转导和转座等方式转移。携带耐药基因的转移元件主要有质粒、溶原性噬菌体、转座子(Tn)和整合子等。(2)、基因转移质粒介导的耐药性传播在临床上占有非常重要的地位，尤其是多重耐药质粒；远比染色体介导的耐药性普遍。接合型R质粒主要通过接合方式从耐药菌传递给敏感菌，使后者产生耐药性。抗生素泛用和滥用提供了对耐药突变株的选择压力，并可诱导耐药基因的表达。抗菌药物的使用与耐药性无直接关系，抗菌药物只起到一种筛选和扩大作用。耐药性产生的选择压力三、耐药的生化机制减少药物吸收增加药物外排钝化酶灭活作用靶位改变细菌生物膜形成1、减少药物吸收由于细菌细胞壁的有效屏障或细胞膜通透性的改变，阻止药物吸收，使抗生素难以或无法进入菌体内发挥作用。结核分枝杆菌的细胞壁存在异常紧密的蜡质结构，通透性极低。铜绿假单胞菌外膜上由孔蛋白构成的蛋白通道较特殊，通透能力比大肠埃希菌低100多倍，加之生物膜(biofilm)的形成使抗菌药物不易进入菌体内。鼠伤寒沙门菌因缺乏孔蛋白通道而产生多重耐药性。2、增加药物排出铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等具有能量依赖性的主动外排系统即外排泵(effluxpump)，可将不同种类的抗生素同时泵出体外，使菌体内的抗生素浓度明显降低，不足以杀死细菌。3、钝化酶灭活作用最重要的耐药方式。细菌被诱导产生灭活酶，通过水解或修饰作用破坏抗生素，使之转化为无活性的衍生物。β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶：可破坏β-内酰胺环，使β-