第一讲 现代毒理学 绪论

现代毒理学

MODENTOXICOLOGY张文昌福建医科大学公共卫生学院第一讲绪论毒理学研究生教学指导思想：复习主要概念；深化重要内涵；学习新的知识；培养科学思维；提高研究水平。引言:全世界登记在册的化学物约有500万种,日常接触的大约有6~7万种,种类繁多,数量巨大.目前,化学物从主要以食品、药品接触,扩大到了环境接触、职业接触、日常生活接触、军事接触等等，即接触范围扩大了，接触机会增多了。史无前例的博帕尔大灾难1984年，印度博帕尔(Bhopal)灾难是历史上最严重的工业化学意外，死伤者数以十万计，对环境更造成难以补救的破坏。1984年12月3日晚上，联合碳化公司(UnionCarbide)在印度MadhyaPradesh的博帕尔的化工厂发生毒气泄漏事件，估计导致3,500至7,500人实时死亡。当晚约40吨致命气体(主要是用来生产杀虫剂的中间产物(methylisocyanate)(异氰酸甲酯)从工厂泄漏，6个防漏保险装置不是发生故障就是被关闭，加上警报器没有开启，附近居民根本无从得悉意外的发生。结果导致很多居民在睡梦中死去，其它则勉强蹒跚到街上等待救援。吸入有毒气体的最初反应包括呕吐，眼鼻喉被毒气灼伤引致剧烈的刺痛，大多数受害者的死因是由于呼吸困难窒息致死。到现时为止意外已导致16,000人死亡，另外有几十万名居民的健康受到不同程度的影响,他们除了肺部功能受到损害，神经、肠胃、生殖及免疫系统亦受到伤害。2007年，博帕尔的化学污染继续影响当地的二万名居民，他们每日仍面对各种各样的致命化学混合物，饮用附近含各种有毒物质的食水，承受企业不肯面对责任遗留下来的恶果。

案例灾难翌晨(1984)

工厂一夜间泄漏四十吨毒气，翌晨一些生还者坐在工厂门外，他们的眼睛和肺部被严重损害。

幼儿乱葬岗(1984)

出事头三天死者已超过八千人，死亡的气息无可抵挡地冲击着整个地区；因坟地不足，尸首被胡乱葬在一起。死难者的头骨(2001)

医院研究过死者的髗骨，发现工厂泄漏的甲基异氰酸酯毒气会损害脑部。第一节

毒理学简介

第二节毒理学现状第三节

毒理学展望内容提要

第一节毒理学简介

毒理学(toxicology)

是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（biologicmechanisms）、危险度评价（riskassessment）和危险度管理（riskmanagement）的科学。

卫生毒理学(healthtoxicology)

研究对象外源化学物(xenobiotics)

是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。内源化学物

是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。

研究领域毒理学研究的三个主要研究领域：

管理毒理学描述毒理学机制毒理学描述毒理学(descriptivetoxicology)

采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献。机制毒理学(mechanistictoxicology)证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。

管理毒理学(regulatorytoxiicology)

根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。

研究方法动物实验整体动物实验(invivo)体外实验(invitro)一般毒性试验特殊毒性试验微生物试验哺乳动物试验急性毒性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验慢性毒性试验致突变致癌致畸致突变器官水平组织水平细胞水平亚细胞水平分子水平体内试验

也称为整体动物试验。可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用。实验多采用哺乳动物，例如大鼠、小鼠、脉鼠、家兔、仓鼠(hamster)、狗和猴等。在特殊需要情况下，也采用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，例如急性毒性试验，亚急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等。哺乳动物体内试验是毒理学的基本研究方法，其结果原则上可外推到人；但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究。体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。临床观察

通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。流行病学研究

对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素(外源化学物)对人群健康的影响(从因到果)，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索(从果到因)。但流行病学研究干扰因素多，测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有待于发展。

毒理学研究方法的优缺点

研究方法流行病学研究受控的临床研究毒理学体内试验毒理学体外试验优点

真实的暴露条件在各化学物之间发生相互作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性

规定的限定暴露条件在人群中测定反应对某组人群(如哮喘)的研究是有力的能测定效应的强度

易于控制暴露条件能测定多种效应能评价宿主持征的作用(如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等)能评价机制

影响因素少，易于控制可进行某些深入的研究(如：机制，代谢)人力物力花费较少

缺点耗资、耗时多(多为回顾性)，无健康保护难以确定暴露，有混杂暴露问题可检测的危险性增加必需达到2倍以上测定指标较粗(发病率，死亡率)

耗资多较低浓度和较短时间的暴露限于较少量的人群(一般＜50)限于暂时、微小、可逆的效应一般不适于研究最敏感的人群动物暴露与人暴露相关的不确定性受控的饲养条件与人的实际情况不一致暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露

不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据难以观察慢性毒作用

反应停所致的海豹畸形第二节毒理学现状

1、国际

2、国内

3、我省

4、我院。我院毒理学重点研究方向

1、生殖毒理学研究

2、生物毒素研究

3、应用营养毒理学研究

4、神经毒理学研究第三节毒理学展望从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）；从体内试验（invivo）到体外试验（invitro）；从结构－活性关系（SARs）到三维（3D）定量结构－活性关系（QSARs）；从定性毒理学到定量毒理学；从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）

从高度综合到高度分化靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理学、血液毒理学、免疫系统毒理学等以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学科，如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等

根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等

按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等

毒理学方法的替代和更新（从整体动物试验到替代试验）

替代法（alternatives）又称“3R”法，即

优化（refinement）试验方法和技术

减少（reduction）受试动物的数量和痛苦

取代（replacement）整体动物试验的方法从阈剂量到基准剂量不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得“观察到损害作用的最低剂量（LOAEL）”和“未观察到损害作用的剂量（NOAEL）”LOAEL和NOAEL是计算参考剂量（RfD）和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。由Grump（1984）提出并由Kimmel和Gaylor（1988）进一步发展的基准剂量法（BMD），被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或ED10的95％可信区间。从结构-活性关系到定量结构-活性关系根据化学物的结构、