第12章 缩合技术

第12章缩合技术12．1概述

缩合是精细有机合成中占重要地位的一类单元反应。缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生成新的碳一碳、碳一杂原子或杂原子一杂原子键，从而形成较大的单一分子的反应。缩合反应一般往往伴随着脱去某一种小分子化合物，如Hz0、HX、ROH等。严格来讲这只是对缩合划定了一个范围，缩合包括的反应非常广泛，所以很难同磺化、硝化、卤化、烷基化等反应一样下一个确切的定义。一般来讲，缩合反应可具有以下特征：1)在分子内或分子间彼此不相连的两个原子间形成新的化学键；2)反应过程中伴随有失去简单的小分子无机物或有机物；3)缩合反应的产物往往具有较原始反应物更为复杂的分子结构。缩合反应的类型繁多，一般有下列分类方法：按参与缩合反应的分子异同；按缩合反应发生于分子内或分子问；按缩合反应产物是否成环；按缩合反应的历程；按缩合反应中脱去的小分子种类。本章将按参与反应的分子类别，选择精细有机合成中具有代表性的重要缩合反应进行讨论。

缩合反应能提供由简单的有机物合成复杂有机物的许多合成方法，包括脂肪族、芳香族和杂环化合物。缩合反应可用于制备高级醇、醇酸树脂、炸药、增塑剂和乳化剂的原料，合成香料中增香剂的制备，药物合成，在农药、染料等许多精细化工生产中得到广泛应用。12．2缩合反应的基本原理12．2．1含活泼氢的化合物

碳原子上连有羰基、醛基、酰基或者是较强吸电子基团时，该碳原子上连有的氢原子一般都表现出一定的酸性，该氢原子一般称为活泼氢，对应的化合物称为含活泼氢的化合物。活泼氢的酸性值可以用pKa表示。即酸性越强，pKa越小，如表12—1所示。由表12—1可以看出，各种吸电子基Y对碳原子上氢原子的活化能力次序如下而在碳原子上连有两个吸电子基X和Y时，该碳原子上氢的酸性明显增加。12．2．2缩合反应常用催化剂

许多缩合反应需在催化剂如酸、碱、盐、金属、醇钠等存在下才能顺利进行，催化剂的选择与缩合反应中脱去的小分子有密切关系。常见重要催化剂及其应用范围见表12—2，表内符号“+”表示该催化剂可以应用。12．2．3缩合反应历程

1．在碱性条件下的反应历程

醛、酮、羧酸酯、羧酸酐的羰基碳氧双键中，氧原子的电负性比碳原子高得多，因此氧原子带有部分负电荷，而碳原子则带有部分正电荷。碳氧双键在进行加成反应时，带负电荷的氧总是要比带正电荷的碳原子稳定得多，因此在碱性催化剂存在下，总是带正电荷的碳原子与带负电的亲核试剂发生反应，即碳氧双键易于发生亲核加成反应。

醛、酮、羧酸及其衍生物和亚砜等因口一碳原子连有吸电子基，使其a一氢具有一定的酸性，因此在碱(如苛性碱、醇钠、叔丁醇铝等)的催化作用下，可脱去质子而形成碳负离子。碳负离子与羰基化合物容易发生亲核加成反应。

这种碳负离子即可以与醛、酮、羧酸酯、羧酸酐以及烯键、炔键和卤烷发生亲核加成反应，形成新的碳一碳键而得到多种类型的产物。

含口一氢的醛、酮在碱的催化作用下，可脱去质子而形成碳负离子，碳负离子很快与另一分子醛、酮的羰基发生亲核加成反应而得到产物p一羟基丁醛。2．在酸性条件下的反应历程

在酸(如盐酸、硫酸、阳离子交换树脂等)催化下的缩合反应首先是醛、酮分子中的羰基质子化成为正碳离子，然后与另一分子醛、酮发生亲电加成。丙酮以酸催化的缩合反应历程为12．3．1醛酮缩合反应

1．羟醛缩合

含有a一氢的醛或酮，在酸或碱的催化下生成伊羟基醛或酮类化合物的反应称为羟醛或醇醛(Ald01)缩合反应。p羟基醛或酮经脱水消除便成口，p不饱和醛或酮。羟醛缩合反应可分为同分子醛、酮自身缩合和异分子醛(或酮)交叉缩合两大类，在工业上都有重要用途。

(1)同分子醛、酮自身缩合羟醛自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链长度增加1倍，工业上可利用这种缩合反应来制备高级醇。这类反应的重要实例是乙醛的自缩脱水得口，J9一丁烯醛，然后催化加氢得正丁醛或正丁醇。接着，正丁醛自缩、脱水、加氢可制得2乙基己醇(异辛醇)，它在工业上大量用于合成邻苯二甲酸二异辛酯，作为聚氯乙烯的增塑剂。(2)异分子醛、酮交叉缩合

羟醛交叉缩合反应的典型代表是用一个芳香族醛和一个脂肪族醛、酮反应，在氢氧化钠的水或乙醇溶液中进行。得到产率很高的a，．|9一不饱和醛或酮，这种反应称为克莱森一斯密特(Claisen-Schimidt)缩合反应。例如苯甲醛和乙醛在低温和稀碱液中缩合得到两种羟醛，一种是乙醛自身缩合的产物，另一种是混合缩合产物。但这两种产物经过一段时间后，能形成一平衡体系，而且混合缩合产物的羟基同时受苯基和醛基的作用，容易生成由苯环、烯键和羰基组成共扼体系的稳定产物，因平衡常数k。》惫z，所以最终生成的全是肉桂醛。肉桂醛是合成香料的重要产品之一，具有似肉桂、桂皮油气息，香气强烈持久。2．Mannich缩合

甲醛与含有活泼氢的化合物及氨、仲胺或伯胺同时进行缩合反应，活泼氢被氨甲基或取代氨甲基所取代，称为氨甲基化反应，又称为曼尼希(Mannich)反应，其通式12．3．2醛酮与羧酸及其衍生物的缩合反应1.铂金反应

芳香族醛(或不含口一氢的脂肪醛)与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下，生成p一芳基丙烯酸类化合物的反应成为珀金(Perkin)反应。碱性催化剂一般使用与脂肪酸酐相应的脂肪酸的钠盐(或钾盐)，有时使用三乙胺可获得更好的收率。2．Knoevenagel—Doebner反应

醛、酮与含活泼亚甲基的化合物(如丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯等)在缓和的条件下且lJn--I发生缩合反应，生成口，卢一不饱和化合物。对于醛、酮发生的这类反应，作为反应物之一的活泼氢化合物若为丙二酸(酯)，并以吡啶和少量哌啶的混合物为催化剂，称为诺文葛耳一多布纳(Knoevenagel—Doebner)反应。该缩合反应通式为3.Darzers反应

醛、酮在强碱催化作用下和口一卤代羧酸酯反应，缩合生成口，p一环氧羧酸酯的反应称为达村斯(Darzers)缩水甘油酸酯缩合反应，其反应通式如下12．3．3醛酮与醇的缩合反应

醛、酮在酸性催化剂作用下，很容易和两分子醇缩合，并失水变为缩醛或缩酮类化合物，其反府通式如下当R’一H时，为缩醛；当R’一R时，为缩酮；当两个R=R一起共同构成--CH。CH。一时，为茂烷类；构成--CH2CH2CHz一时，为嗯类。这种缩合反应需用无水醇类和无水酸作催化剂，常用的是干燥氯化氢气体或对甲苯磺酸，也有采用草酸、柠檬酸、磷酸或阳离子交换树脂等。

缩醛和缩酮化合物主要用于制备缩羰基化合物，这类化合物多为香料，这类香料化学稳定性好，香气温和，多具有花香、木香、薄荷香或杏仁香，可增加香精的天然感。1．单一醇缩醛的制备

醛和一元醇缩合，反应生成的缩醛称为单一醇缩醛。产物1，1一二甲氧基乙烷为香料，俗称乙醛二甲缩醛。2．混合缩醛醛

与两种不同的一元醇缩合，反应生成的缩醛称为混合缩醛。缩合产物1一甲氧基一1一苯乙氧基乙烷为香料，俗称乙醛甲醇苯乙醇缩醛。3．醛和酮的二醇缩合

醛和酮的二醇缩合在工业上有重要用途。如性能优良的维尼纶合成纤维，就是利用上述缩合原理，使水溶性聚乙烯醇在硫酸催化下与甲醛反应，生成缩醛，变为不溶于水。精细有机合成中也常用此类反应来制备缩羰基类化合物，这是一类合成香料。例如，柠檬醛和原甲酸三乙酯在对甲苯磺酸催化下可以缩合成二乙缩柠檬醛。12．3．4酯的缩合反应

酯缩合反应是指以羧酸酯为亲电试剂，在碱性催化剂作用下，与含活泼氢羰基化合物的负碳离子缩合而生成卢一羰基类化合物的反应，总称为克莱森(Claisen)缩合反应。其反应通式如下式中R,R可以是氢、脂肪族基、芳香族基或杂环基，R，可以是任意一种有机基。由此可见酯是以酰基形式进入反应产物的分子。该缩合反应需用RONa、NaNH2：、NaH等强碱催化剂。克莱森缩合是制取一酮酸酯和

一二酮的重要方法。1．酯一酯缩合

参与反应的酯可以是相同的酯，也可以是不同的酯。相同酯之间的缩合称为酯的自身缩合，不同酯之间的缩合称为酯的交叉缩合。

(1)酯的自身缩合最简单的典型实例是2分子乙酸乙酯在无水乙醇钠的催化作用下，生成乙酰乙酸乙酯。(2)酯的交叉缩合

异酯缩合时，如果两种酯都有活泼a一氢，则理论上就可得到四种不同的产物，没有实用价值。如果其中一种酯不含口一氢，则缩合时有可能只生成单一产物。常用的不含a一氢的酯有甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯和碳酸二乙酯等。芳香酸酯中的羰基不够活泼，缩合时要用较强的碱如Nail，才有足够浓度的负碳离子，以保证缩合反应顺利进行，如苯甲酸甲酯与丙酸乙酯在NaH催化下的缩合。2．酯一酮缩合

如果反应物酯和酮都含有口一氢，则酮的活性大，强碱性催化剂使酮优先脱质子形成碳负离子，然后与羰基碳原子发生亲核加成反应和脱烷氧基负离子反应而生成p二羰基化合物。例