肿瘤坏死因子-在复发性阿弗他溃疡中的作用

肿瘤坏死因子-在复发性阿弗他溃疡中的作用

复发性阿托尔溃疡（rau）也被称为“复发性阿托尔伤口”（ras）和“复发性溃疡”（rou）。患病率居口腔黏膜疾病之首,但目前病因仍不明。机体免疫失衡被认为是引起溃疡的重要因素,有学者认为肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)释放是溃疡发病的特异过程,通过免疫细胞毒性作用释放肿瘤坏死因子致上皮损害形成溃疡。1rau患者滤液中tnf-含量变化的原因Taylor对RAU患者发作期和间歇期的外周血研究发现发作期外周血白细胞产生的TNF-α含量显著增高。Eguia等对溃疡患者唾液中TNF-α含量进行测量,也得到了类似的结论,RAU患者唾液中TNF-α的含量是健康对照组的2~5倍,提示了TNF-α在RAU发生中的作用。张琳等对轻型,中型,重型RAU患者血清中TNF-α检测显示:三种类型患者血清中的TNF-α差异具有显著性,说明TNF-α的含量与病情轻重密切相关,进一步说明TNF-α参与了RAU的发病过程。2tnf-对免疫失衡的影响2.1细胞因子网络各种细胞因子并不是孤立存在的,而是有着复杂的相互作用,它们之间通过基因表达和合成分泌的相互调节、受体基因表达的相互调控、生物学效应的相互影响而形成一个复杂的细胞因子网络。细胞因子网络平衡的维系在于机体内的多细胞因子协同和拮抗作用的平衡,在RAU病损中TNF-α的增加可引起IL-1、IL-10、IL-2、IL-6、IFN等细胞因子发生数量与功能上的变化,使细胞因子网络的平衡受到破坏,引起多种致损因子之间发生连锁反应,主要作用表现为抑制抑炎因子IL-10的表达,促进炎性因子IL-1,IL-6的分泌,加重了炎性反应,促进溃疡的形成。2.2中性细胞对口腔黏膜损伤的调控TNF-α对中性粒细胞和单核细胞具有趋化作用,可增加中性粒细胞与单核细胞的数量并增强其吞噬功能,使之脱颗粒释放多种炎性介质,如氧自由基、细胞因子及弹性蛋白酶等,这些都是强力的破坏组织因素,可造成口腔黏膜损伤。但也有研究发现中性粒细胞暴露在TNF-α等活化因子时其表面的TNF受体表达下调,这种负反馈调节可能导致两种结果,一方面降低了中性粒细胞对TNF-α的结合,另一方面通过竞争受体而下调了TNF-α的生物利用度。TNF-α对中性粒细胞的双向作用也许与溃疡的自限性有关系,但还需要进一步的研究。2.3ct细胞参与了rau患者的tnf-增殖TNF-α可直接刺激主要组织相容性复合物I(majorhistocompabilitycomplex,MHCI)型抗原的表达,同时在转录水平上增强γ干扰素对MHCI型与Ⅱ型分子的诱生能力,使特异性细胞毒T淋巴细胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)分泌增多。CTL针对口腔黏膜组织的损害在RAU发病机制中占有重要地位,CTL通过释放穿孔素、颗粒酶、TNF-α破坏上皮组织。因此TNF-α分泌的增加可增强CTL对口腔黏膜组织的损害。TNF-α主要是由激活的巨噬/单核细胞系统产生。但Frysdottir研究发现γδT细胞可能参与TNF-α的分泌,产生细胞毒性作用。Natah等通过对RAU患者病损部黏膜的T细胞的研究中发现,病损部位γδT细胞数量明显高于对照黏膜。也许高表达的γδT细胞促进了TNF-α的分泌,所以TNF-α在疾病进展也有一定的作用,而不仅仅是作用于溃疡的早期炎症反应。2.4对组织中黏附分子的作用黏附分子(adhesionmolecule)在炎症浸润募集中的作用被逐渐认识。这种募集在RAU中亦可见到。Healy分别在RAU发作期和间歇期采取血液标本,观察RAU不同时期血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-l,VCAM-1)和E-选择素(E-selectin)的变化,结果表明RAU患者的VCAM-1和E-selectin均比对照组明显升高,2组差异有显著性。这些分子对炎性细胞的黏附和浸润很必要,但是对其如何分泌并没有给出相应的解释。在后续的研究中逐渐证明了TNF-α对黏附分子表达的作用。孙睿通过对黏附分子的研究发现TNF-α可激活血管内皮细胞,诱发血管内皮细胞分泌可溶性血管内皮细胞黏附分子(solublevascularcelladhesionmolecule-lsVCAM-1),并诱导内皮细胞非常规表达的黏附分子VCAM-1和E-selectin的表达,进而促进血管内皮细胞与白细胞黏附的作用,从而使巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞与血管内皮细胞表面的黏附增强,导致炎细胞穿过血管内皮向炎症部位移行,导致上皮溶解破坏形成溃疡。这虽然只是炎症网络的一部分,但印证了TNF-α可以通过作用于血管内皮促进炎性细胞的侵润,加重溃疡形成。Healy等研究发现经TNF-α预处理的培养液中抗内皮细胞(anti-endothelialcellautoantibodies,AECA)较对照组高表达。由于TNF-α可增加AECA与内皮细胞(endothelialcell,EC)的黏附,并可改变ACEA的结构和趋化作用,这就提示了TNF-α可以促进AECA在血管损伤中的作用,进而促进了炎细胞向病变组织的移行。综上所诉TNF-α与RAU的免疫失调有着密切的关系,可以通过作用于其他细胞因子、炎症细胞和黏附分子,加重炎症反应,诱发和加重溃疡病变。但是由于TNF-α与IL-1等促炎细胞因子有着许多相似的生物学特征,它们共同构成了复杂的细胞因子网络,因此单独抑制TNF-α并不能完全阻断这一免疫过程,所以对整个细胞因子网络的研究还是需要进一步深入,这样才能有效抑制细胞因子在炎症反应中的作用。3执行无效病例的免疫抑制方案沙利度胺和己酮可可碱是临床上常用的TNF-α抑制剂,常用在重型溃疡,较顽固溃疡和常规免疫抑制剂治疗无效的病例。Eguia在上个世纪90年代就证明沙利度胺或己酮可可碱等抑制TNF-α分泌的药物在RAU治疗中取得了一定的临床效果。3.1弗他信息对mrau的治疗沙利度胺是一种谷氨酸衍生物,可抑制多种炎症细胞产生TNF-α,并可以特异性的调节TNF-α诱发的其他细胞因子的分泌及机体的免疫状态。Revuz在一项多中心、交叉、随机的实验中,分别给予73例重型阿弗他溃疡(majoraphthousulcer,MjAU)患者100mg/d沙利度胺和安慰剂,2个月后,沙利度胺治疗组除32例患者完全治愈外,其余患者的临床症状均有明显改善,而安慰剂组只有6例患者溃疡症状缓解。说明沙利度胺对MjAU确实有效。有研究者证实沙利度胺可用于免疫功能亢进的口腔溃疡患者的治疗和预防,治疗剂量:100~150mg/d,疗程4~8周,维持剂量:100~150mg/2~3d。Gil等对41例RAU患者给予每天25mg的沙利度胺,可以明显缓解病情,并且未出现嗜睡、皮疹等副作用,作者认为小于50mg/d的沙利度胺是治疗RAU可耐受的有效剂量。3.2治疗rau的联合用药Thornhill等将26名受试者分为己酮可可碱和安慰剂2组,分别给予安慰剂和己酮可可碱3次/d,400mg/次,发现己酮可可碱能明显减轻疼痛,减少溃疡数目及溃疡面积,但是并没有统计学意义,所以Thornhill等建议将己酮可可碱作为非一线药物应用于对常规药物无效的RAU患者。Mimura等对5名RAU同样给予3次/d、400mg/次的己酮可可碱进行治疗,其中2名患者的临床症状得到了中度缓解(溃疡期缩短,临床症状减轻,间歇期延长),1名患者完全缓解,2名患者对己酮可可碱没有反应;在5名患者中只有一人出现轻微的不良反应。总之,TNF-α抑制剂治疗RAU能缓解疼痛,缩短病程,有一定的临床效果,但对沙利度胺和己酮可可碱用药剂量及如何降低副作用仍需进一步研究。姜军松等对135名RAU受试者分为4组进行为期4周或8周的治疗,即安慰剂组,沙利度胺组,己酮可可碱组,沙利度胺和己酮可可碱联合应用组,发现联合组效果最佳,副作用最小。陈建中等同期发表的一篇文章中也证明了联合疗法的效果,发现中药制剂平疮宁胶囊与沙利度胺、己酮可可碱联合应用也取得了较单独使用更好的效果。Mimura等应用沙利度胺,氨苯砜,秋水仙素及己酮可可碱实施连续治疗方案,即每种药物的治疗周期为6个月,在此期间如