颌骨骨坏死的研究进展

颌骨骨坏死的研究进展

骨坏死是一种罕见的并发症。通常发生在药物应用几个月后，概率为1%。目前涉及下颌骨坏死的双磷酸盐药物主要是唑来膦酸(择泰)和帕米膦酸,为此,FDA于2004年8月25日更新了两药的说明书,加入了可能引发下颌骨坏死及相关内容。不过,下颌骨坏死目前还没有统一的定义。另外,该病的发病可能与多种危险因素相关,但人们对其确切的发病机理尚缺乏了解,该领域的研究也正如火如荼地进行着。本文就近年来颌骨骨坏死研究现状及其与二磷酸盐相关研究进展做一综述。1磷酸盐在骨病改良剂中的作用机制在基层治疗中的应用骨细胞包括皮质骨中的骨细胞和存在于松质骨骨髓中的细胞,包括造血干细胞,骨髓基质细胞,前成骨细胞,成熟成骨细胞,衬细胞和破骨细胞。骨坏死指的就是所有细胞的死亡。骨坏死还破坏骨上皮细胞和骨脉管系统,从而损伤骨内的血流情况。二磷酸盐是一组用于治疗骨质疏松,Paget病(畸形性骨炎),恶性高钙血症,骨转移瘤,及多发性骨髓瘤的药物,它对治疗骨转移类疾病,高钙血症和骨质疏松有显著疗效。但是二磷酸盐,尤其是氨羟二磷酸二钠(二磷酸类钙代谢调节剂,治疗恶性肿瘤性高血钙药)和唑来膦酸(钙调节药)已经和骨坏死形成了广泛的联系。它引起的骨坏死是以软组织裂开为临床特征,以骨活性的逐渐丧失,骨细胞的逐渐减少和溶解为特征性表现。二磷酸盐对骨细胞(破骨细胞,成骨细胞,骨细胞)的作用机制已经形成了各种假说。破骨细胞是二磷酸盐的主要靶细胞。二磷酸盐通过干扰破骨细胞胞内通道,抑制破骨细胞介导的骨改建通讯作者:李昀生E-mail:lyseql@过程。由于改建过程对于组织改建和骨愈合起到至关重要的作用,所以,由二磷酸盐引导的重建抑制对各种组织水平的特性产生了重要影响。但是,二磷酸盐对最多的骨细胞—骨细胞的影响机制还不明了,而且存在许多争议。目前研究骨细胞最多的是关于它的完整性和活力及其周围环境。成骨细胞相对其他细胞受到二磷酸盐的影响最少。虽然骨形成也受到了二磷酸盐的影响而减少,但是骨改建受抑制才是根本原因。而骨改建抑制假说已经成为各种假设的基础。而且,颌骨骨坏死的发生还受到许多其他因素的影响,如全身用药情况,放射治疗,各种感染,直接的化学毒性作用,创伤,原发症和其他的病因学等。2颌骨骨坏死的治疗从2003年起,世界各地报道了多例二磷酸盐导致颌骨骨坏死临床病例。而且出现许多关于使用二磷酸盐的过程中出现的症状和各种危险因素的报道。下唇感觉减退或麻木是下颌骨炎症,特别是严重病例的特征性表现(Vincent症状),SvenOtto等人通过对二磷酸盐相关的颌骨坏死并累积下牙槽神经患者的研究发现,在出现二磷酸盐相关的颌骨坏死的早期也会出现上述症状。因为这些症状对于开二磷酸盐处方的内科医生来说也是容易察觉的,这样就能为我们及早处理提供条件。JohnH.Wessel等人通过病例-对照实验研究设计,一个颌骨骨坏死病例设计五个对照病例,通过年龄,性别,肿瘤类型和肿瘤确诊的日期进行匹配。研究显示,使用择泰进行治疗的肿瘤患者出现颌骨坏死的风险增加了30倍。而且,肥胖和吸烟也对颌骨骨坏死的发展有关联,口服二磷酸盐则没有差异。ParishP.Sedghizadeh等人在美国对颌骨骨坏死和口服二磷酸盐进行了调查研究。研究发现,即使是短期口服二磷酸盐,在进行口腔手术后也会出现颌骨骨坏死。这些发现有重要的治疗和预防价值。AthanasiosI.Zavras等人对接受颌骨手术的患者进行分类,其中39例接受了二磷酸盐治疗,185例患者没有二磷酸盐用药史。结果显示,接受二磷酸盐静脉滴注的肿瘤患者比没有接受二磷酸盐的患者增加了口腔手术的几率。VassilikiM.Cartsos等人通过对714,217名因骨质疏松或肿瘤而服用二磷酸盐的患者信息进行研究发现,口服二磷酸盐能够减少出现负面骨骼影响的危险几率。通过和静脉滴注二磷酸盐的患者进行比较,静脉滴注二磷酸盐的患者出现骨坏死或手术的几率明显高于口服患者。研究显示,对于骨质疏松和肿瘤患者,接受静脉滴注会增加四倍出现骨骼坏死的危险性和六倍的手术几率。所以,内科医师和牙科医生应该意识到,静脉滴注二磷酸盐可能会增加骨坏死的几率。T.Fehm等人通过对乳腺癌病人使用二磷酸盐的情况进行分析研究发现,2.9%的乳腺癌病人或妇科恶性肿瘤患者在接受二磷酸盐治疗过程中出现颌骨骨坏死。其中六个人近期有牙槽手术的经历。所有的患者接受过唑来磷酸盐的治疗。其中,使用二磷酸盐的时间和接受的治疗周期是出现颌骨骨坏死的重要危险因素。SvenSaussez等人通过对34例患有二磷酸盐相关颌骨骨坏死的比利时人研究分析来确定潜在的危险因素。作者收集和分析了这些病人的完整就医历史,其中包括年龄,性别,接受二磷酸盐治疗的原因,二磷酸盐治疗的类型和持续时间,颌骨骨坏死的部位和症状,先前的牙科治疗程序,颌骨骨坏死的治疗及疗效情况,影像学、组织学及微生物学资料。其中,11.5%的患者由于骨质疏松接受二磷酸盐治疗,择泰是使用最多的二磷酸盐类药物,其中,72%的通过微生物学观察出现一种放线菌感染或定植。对于仅接受药物治疗的患者有57%的治愈率,而合并手术治疗的患者的治愈率则降低到了20%。研究观察显示,小于1cm的损伤具有更好的预后。同时,局部处理联合长时间的抗生素治疗的结果也是积极的。而手术治疗似乎没有帮助。通过对危险因素的控制和预防,我们能够减少病损的发生,减轻病人的痛苦。3颌骨骨坏死的影像学表现到目前为止,由于没有治疗的金标准,早期诊断就变得非常重要。而且随着科技的发展,各种检查仪器的使用能够更好的帮助我们认识和研究颌骨骨坏死的发生机制及其与二磷酸盐的关系。SoniaB.Gill等人通过对十九名二磷酸盐引起颌骨骨坏死的病人进行了研究。患者的人口统计学,诊断,口腔治疗,症状和临床发现,受累部位及样式,以及是否存在骨折、死骨片和瘘管都进行了记录。作者通过观察发现,成像技术不能区分骨髓炎和二磷酸盐引起的颌骨骨坏死。这就要求我们在碰到这种情况时务必询问患者有无二磷酸盐治疗史。而且,由于二磷酸盐引起的骨坏死发生几率低,但后果严重,影像科医师应该熟悉它的特征。由于在它发生之前大多都有过口腔手术的经历,因此在进行二磷酸盐治疗前进行所有口腔处理是非常重要的。FrancaDore等人通过应用各种检查方法对疑似骨坏死病例进行检查发现,不同的肿瘤患者对检查有不同的敏感性。在上颌骨,对99mTc-methylenediphosphonate摄取量的增加可能会提示骨坏死的出现。在这些病例中,hybridSPECT/CT可能在增加骨扫描精确度,提供疾病范围和相邻正常组织分界精确度方面有应用价值。SChiandussi等人比较传统X线影像,CT,核磁共振及99Tcm-MDP3-phasebonescan等影像学方法的影像学表现。观察发现,传统影像方法和CT表现为受累皮质骨细胞损伤。而核磁共振则有和特征性的骨坏死和软组织的瘤腺体。同时,CT和核磁共振在确定损伤程度方面十分有用。99Tcm-MDP3-phasebonescan是发现早期骨坏死最有用的工具。所以,99Tcm-MDP3-phasebonescan可以用于骨坏死不明显的二磷酸盐使用者影像学方法,而CT和核磁共振则用于确定骨细胞损伤程度和特征。NTreister等人应用口腔曲面断层观察骨坏死部位发现了硬结和不规则表面。作者认为,曲面断层可能作为一种发现早期颌骨骨坏死的有用和可靠的工具。MatthewR.Allen等人认为,由于现阶段治疗二磷酸盐相关颌骨骨坏死的方法很少,所以寻找早期发现和预防病损的方法至关重要。作者通过使用high-resolutionmicro-computedtomography对病损骨样本进行扫描发现,骨坏死样本骨质平均密度明显高于对照组样本骨质密度,而这种密度的差异也许能用于分辨坏死区和正常区的界限。或许组织密度拥有一个生理界限可用于发现早期的病变。AnantKrishnan等人发现,颅脑核磁共振和骨骼闪烁扫描法可用于监测早期病变,甚至一些没有症状的病人。如果在核磁共振成像中出现的这种临床表现不明显的骨髓异常的病例能够发展为临床性骨坏死,那么还需要对这种表现进行更深远的研究。FrankWilde等人通过评估发现,F-18fluoridepositron-emissiontomography对于颌骨骨坏死是一种灵敏的诊断方法。F-18fluorodeoxyglucosepositron-emissiontomography(PET)则可以用于评估病损的程度。F-18FDG和F-18fluoridePET都能用于监测和分析病损的程度,后者由于对病理表现有更清晰的显象,所以F-18fluoridePET是更好的选择。F-18FDG由于不能清晰显示解剖结构的细节部位,所以它可以用于肉眼观察疾病的严重程度,从而评估治疗效果。通过结合PET/CT系统的骨功能成像和葡萄糖代谢的形态学成像能获得更好的病损区诊断,更多的研究还需要进行。4骨坏死的临床疾病二磷酸盐是一组用于治疗骨质疏松,Paget病(畸形性骨炎),恶性高钙血症,骨转移瘤,及多发性骨髓瘤的药物。虽然它能用于这些疾病的治疗,但是部分病例出现骨坏死的并发症也在它通过使用后几年出现。虽然疾病过程,二磷酸盐给药方案,治疗过程相似,但是骨坏死的症状和临床疾病是不同的。RuggieroSL等人对骨坏死的发生发展分为几个阶段,并对各个阶段的措施进行描述。4.1口腔手术后二磷酸盐治疗的必要性在这段时期的重点放在降低骨坏死发生的几率上。虽然发生病损的几率比较低,但是进行过口腔手术的大多数患者出现了病损。因此,作者建议,至少在完成口腔手术后4~6周后开始最初的二磷酸盐治疗,从而保证组织的完全愈合。同时保证口腔情况良好,没有出现疼痛,红肿等现象。4.2预防口腔疾病保持良好的口腔卫生和口腔护理是至关重要的,这样能够预防口腔疾病,从而避免口腔手术的发生。如果牙齿没有保留价值,可以先将牙冠去掉,保留牙根,并对牙根进行牙髓治疗。而像口腔种植这样的治疗程序应该避免。4.3骨坏死的治疗曲面断层X线片和DSA体层摄影数字减影血管造影(术)成像可以帮助判断是否是骨坏死。然而,用药史、口内临床检查和影像学表现的联合应用才是目前确定诊断的最有效方法。而对于这段时期的治疗,作者认为最主要的任务就是减少疼痛,控制软硬组织感染,减少骨坏死的发展及再发生。SvenOtto等人通过对骨坏死部位的处理和治疗发现,手术去除死骨,并在围手术期使用抗生素的方法能够取得良好的治疗效果。由于准确的骨坏死发病机制还未确定,所以,骨坏死早期出现的Vincent症状还无法解释。作者认为一种可能的解释是,炎症反应发生在神经管附近,造成了神经的损伤。JohnB.Nase等人曾为一名治疗骨质疏松而有五年二磷酸盐应用病史的妇女进行了牙周手术。术后出现了骨坏死症状。经过三个月的定期清创术和细致的家庭护理,一大块坏死的骨组织得以恢复。术区在作者进行完手术后创口痊愈。作者认为,对于不能愈合的创口,经过彻底的治疗,能取得积极的结果。KennethE.Fleisher等人曾介绍了一种治疗病损的方法。首先,他们先通过暴露的骨质,排泄的瘘管,和/或感觉神经的改变,并且去除并发的其他病理学表现来确定患者是否患有病损。确定病例以后,所有患者拍摄曲面断层片,锥状束螺旋CT(CBCT),并且进行了3~7天,一天四次的四环素用药。通过CBCT确定骨坏死和骨融解的部位,然后在所有患者Wood’lampexam中出现骨变暗的部位进行了清创,直至变亮。术后所有患者服用了7天的抗生素。作者对患者进行了至少8周的随访,其中,所有患者均无症状,9人没有出现骨暴露。BeatriceJ.Edwards等人对全科医生,牙