肝病及内分泌疾病

肝脏与内分泌功效长久以来人们对肝脏与内分泌功效的认识，多偏重于肝脏与激素代谢的关系。自上世纪70年代以来，逐步认识到肝脏本身就是一种大内分泌器官，可产生激素、自分泌与旁分泌素和介质等。因此，肝脏疾病时会产生系列激素或激素样物质的失调，从而对机体产生诸多方面的影响。一、肝脏是一种人的内分泌腺(一)肝窦壁细胞是分泌细胞肝窦壁由Kupffer细胞、内皮细胞、贮脂细胞与窝细胞(pitcell)所构成，均可分泌某些激素、细胞因子与介质。其中以Kupffer细胞与内皮细胞最为重要。内皮细胞和Kupffer细胞能够互相转化，参加生成多形核白细胞趋化因子、血小板衍化生长因子、PGs、LTs、INFα，血管紧张素转换酶等几十种生物活性物质，发挥着激素样的作用。(二)肝脏是生长介素的重要产生部位现在普遍把生长介素称为胰岛素样生长因子(IGF)。SM既可通过旁分泌/自分泌产生，也可通过内分泌产生，许多组织在生长激素作用下可产生SM，但肝脏是血中SM的重要产生部位。(三)肝脏产生许多激素前体并使转化为活性型肝脏可提供循环中许多激素合成所需的特异性底物，有不少激素前体或生物活性弱的激素经肝特异酶作用转化为活性型分子形式。如:肝脏合成肾素底物(血管紧张素原)，并参加生成血管紧张素转换酶及红细胞生成素。VD3在肝内被特异性VD325-羟化酶所羟化。肝脏参加使雄激素转化为雌激素，并使后者中生物活性弱的雌酮转化为生物活性强的雌二醇等等。二、肝脏对激素的代谢(一)制造血浆激素运载蛋白亲脂性的类固醇和甲状腺激素，大多与肝脏制造的血浆蛋白呈可逆性结合而运转。肝制造3种重要类固醇结合蛋白，即皮质类固醇结合球蛋白(GBG)，睾酮-雌激素结合球蛋白(TeBG)以及白蛋白。天然类固醇普通先和特异性球蛋白结合，达一定饱和度后再与白蛋白结合。白蛋白虽属非特异性低亲和力结合蛋白，但其结合容量较大。(二)肝脏对激素的代谢作用慢性肝病存在的某些亚临床内分泌病变及许多病理生化变化，常与对激素的不同程度代谢障碍有关。影响肝脏对激素代谢的因素甚多:受体介导的降解功效障碍、特异性肝酶活性减少、肝血流量减少或门体血液分流及转运蛋白的变化等，其中肝实质细胞损害和肝血流量变化起着重要作用。现在认为，Kupffer细胞的吞噬及其灭活激素和在变化某些代谢物的活性方面往往起着更为重要的作用。Kupffer细胞存在不少激素特异性受体，它与胰岛素结合能力相称于肝细胞膜上胰岛素受体，对胰岛素的降解率不不大于肝实质细胞。Kupffer细胞能摄取、降解胰高血糖素。有些多肽需经Kupffer细胞解决裂解为适于与肝细胞表面受体作用的肽激素片段。Kupffer细胞内含有较多的溶酶体，但线粒体相对较少，其活动所需之能量部分有赖于肝实质细胞供应，故它们之间的代谢协作对维持激素内稳态有很重要的意义。肝脏疾病与内分泌功效变化肝病患者常见内分泌异常，概括起来是由于:①肝病时多个内分泌腺均可受累:例如血色病常体现糖尿病和睾丸功效不全，这可能由于有胰腺破坏，胰岛β细胞减少和睾丸萎缩所致。某些原发性肝细胞癌患者可有红细胞增多症和高钙血症，这可能由于红细胞生成素和甲状旁腺激素样多肽所致。②肝脏对激素的代谢减退:许多激素如胰岛素、雌激素、糖皮质类固醇重要在肝内灭活，某些激素如盐皮质激素类固醇、雄激素则可同时在肝和其它组织内降解。③与血浆结合异常:激素在循环中多数与血浆蛋白相结合而失去生物活性，肝功效损害时血浆蛋白合成障碍，可间接影响血浆内总的和游离的激素浓度。④肝脏对激素灭活的部位可能与激素对肝脏作用的活性部位(受体)相似，故肝损伤时，激素的分解即使减少，但激素对肝脏的作用也减少。一、肝病与肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌，几乎全部在肝内灭活，因此在肝脏疾病时，皮质激素都有代谢异常。正常人体皮质激素在血浆中去除甚快，而慢性肝病患者皮质激素的血浆去除时间均延长。其机制是由于：①门-体分流，从而使皮质激素达成肝内的量减少;②肝内对皮质激素的葡萄糖醛酸结合反映，还原反映等均减少。肝脏通过还原皮质类固醇A环上的4、3酮基，将其转化为四氢衍生物，后者侧链氧化生成17酮类固醇。肝功效不全时，皮质类固醇代谢的重要缺点在4、3酮基。因此，尿中17酮类固醇和17羟皮质类固醇的排泄减少，皮质类固醇的体内半衰期延长。但在肝病时血浆皮质类固醇水平和体内总量普通维持正常，这是由于皮质类固醇在体内灭活减少，可通过反馈机制克制促皮质素释放，使ACTH分泌减少，肾上腺皮质分泌皮质类固醇也对应减少，从而使内环境得以稳定。皮质类固醇在血浆中90%以上与转运皮质激素蛋白和白蛋白相结合，而失去生物活性。肝病时常有白蛋白减少，可使游离皮质类固醇增加。因此，在予以皮质类固醇激素治疗时，即使小剂量也易于出现超剂量的临床体现。酒精性肝硬化患者偶有类似库欣综合征的临床体现，如多血质外貌、躯干肥胖、皮肤菲薄，皮下容易出现青紫块。曾报道有4例长久饮酒伴轻度或无肝病的患者，有库欣综合征体现，血浆皮质醇分泌量增高，24小时尿中排出17-酮类固醇、17-生酮增加。停止饮酒1-2周后可恢复正常，过分饮酒又可复发。这可能是酒精对AGTH代谢有刺激作用。躯干肥胖、满月脸、腹部紫纹、寻常痤疮和多毛常见于未治疗的HBsAg阴性慢性活动性肝炎患者，这些变化与血浆皮质醇浓度升高有关。在皮质激素治疗数年后，可产生医源性库欣综合征(伴骨质疏松、肌肉萎缩、高血压和糖尿病)。二、性功效异常肝硬化男子性功效异常体现为性功效减少和女性化。前者体现为性欲减低或性欲丧失。80%-90%男性肝硬化患者有阳痿，少数虽能射精，但精子减少或无精子，另外，毛发脱落，睾丸萎缩和前列腺缩小。肝硬化患者的睾丸发生萎缩，组织学上体现生发上皮萎缩伴间质纤维化，精曲小管层增厚，睾丸合成睾酮的功效发生障碍，雄烯二酮不能转化为睾酮，因而血浆游离雄烯二酮增加。男性肝硬化患者血浆总睾酮减少，而血浆性激素结合球蛋白(SHBG)增高，后者进一步使有生物活性的游离睾酮减少。睾酮蛋白结合物增加可造成其分解代谢缓慢、代谢去除率减少、睾酮半衰期延长和肾脏排泄率减少。普通认为，肝硬化时睾酮减少重要是由于睾丸萎缩，而后者可能与雌激素增多有关。森田发现，半数肝硬化病例中黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)高达正常值的2倍。正常人睾丸产生睾酮减少时，通过下丘脑-垂体-性腺轴反馈地使LH和FSH分泌增加。但也有人认为，肝硬化病人血中睾酮减少，是由于下丘脑功效失常，引发性激素释放素(Gn-RH)分泌减少，进一步引发睾丸分泌功效减退。Southren等曾研究男性肝硬化患者的体内雄激素代谢，发现血浆睾酮水平减少，睾酮代谢去除率及生成率减少，睾酮转化为雄烯二酮的转化率增快。注射睾酮后，睾酮的代谢去除率明显增加，阐明肝脏尚保存对睾酮去除的能力。另外，并发现病人的睾丸对生物合成擎酮有正常的储藏功效。注射人绒毛膜促性激素后，血浆中睾酮浓度升高4倍。这些材料证明，男性肝硬化患者，睾酮生成率减少并不是由于睾丸本身疾病，而是由于血循环中雌激素增加，反馈地克制丘脑-垂体所引发的。由于肝功效受损的患者，肝脏对雌激素的分解代谢能力削弱，使循环中雌激素增加。睾酮代谢率减少，可能是由于肝前因素，如肝血流量的减少等。睾酮转化为雄烯二酮的速度增加也与雌激素增多有关。总之，睾丸的代谢变化不是重要的，引发性功效低下的因素重要是由于睾酮的生成率减少。女性化体现可为男子乳房发育，有潮流有女性的体毛分布和体态。女性化确实切发生因素尚未阐明，但可能和血浆睾酮与雌激素比例减少有关。肝病时雌激素升高可能与下列因素有关:①肝灭活雌激素功效减少。应用173β二醇作负荷实验，正常人血中雌二醇恢复原来值时间为9-12小时，而肝硬化时则延长到18-24小时。②外周雄激素转化为雌激素增加。男性肝硬化患者，从睾酮到雌二醇的转化率类似于正常男性，但睾酮转化为雄烯二酮几乎增加4倍，以致雄烯二酮产生增加。由于雄烯二酮比睾酮更易芳香基化转化为雌激素，成果使雌酮的产生增加3倍，进一步雌酮转化为雌二醇增多。③血清性激素结合球蛋白(SHBG)升高。慢性肝炎时，雌激素增加与SHRG升高呈正有关，而肝硬化时未见其有关性。但普通认为，SHBG在血中与雌激素的亲和力弱于对睾丸酮，因此，SHRG升高对血中雌激素脓度的影响可能不如对睾酮明显。肝硬化女性患者的闭经、月经减少及无排卵周期发生率增高，常有不育和性欲减退。这些症状在慢性活动性肝炎复发的患者更为明显。肝硬化患者妊娠时，胎儿在子宫内死亡率升高。约20%患者在妊娠期发生黄疸、出血、腹水或脑病。妊娠时发生的肝内胆汁淤积性黄疸所体现的瘙痒，就是由于血浆雌激素增高所致。三、甲状腺功效障碍慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化与本身免疫性甲状腺功效减退(甲减)和甲状腺功效亢进(甲亢)有一定联系。许多研究指出，在本身免疫性肝病患者甲状腺本身抗体滴度增高的发生率较高。肝硬化患者甲状腺素(T4)转变为3，5，3’-三碘甲腺原氨酸(T3)减少，合成无生物活性的3，3’,5’-三碘甲腺原氨酸(反T3或rT3)增多。原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎和病毒性肝炎患者中血清结合的甲状腺素增加，使平均血清总T3和T4轻度增高，但含有生物活性的游离T3和T4减少。相反，酒精性肝病患者血清结合的甲状腺素减少。Green等对23例甲状腺正常的肝病患者进行了研究，其中15例为肝硬化，8例为嗜酒的脂肪肝患者。成果发现，15例肝硬化病人总T4和游离T4、T3正常，而总T3则明显低于正常，基础促甲状腺激素(TSH)明显高于正常，9例血清TSH对促甲状腺释放激素(TRH)的反映异常，有些反映明显高于正常，有7例为延迟反映(即60分钟的TSH高于20分钟者);8例脂肪肝病人，基础TSH正常，总的和游离的甲状腺素，除游离T4减少外均正常，其中有3例TSH对TRH的反映也异常。另外，并发现肝功效(血清白蛋白)与甲状腺功效总T3和游离T3有明显的正比关系，而游离T4和基础TSH与肝功效(血清白蛋白)呈反比关系，即有严重白蛋白低下的肝病患者都有TSH、游离T4的增高和游离T3减少，游离T4/游离T3之比明显增高。出现这种状况的慢性肝病病人往往伴有丘脑-垂体-甲状腺关系的紊乱，并使T4在肝内转化为T3大大减少。Schmitt等观察了24例失代偿肝硬化患者的T3、反T3、T4、游离甲状腺素指数(ITL及促甲状腺激素(TSH)。发现与正常人相比，T3非常明显低下，反T3则非常明显增加;而T4、ITL及TSH均无明显差别，此成果提示有一定程度的甲状腺功效减退，这种T3激素代谢的变异并不伴有TSH血浆值的变化。因此，能够认为这种T4转化障碍纯属外围性的，并不涉及下丘脑。严重肝病时，尽管T3降至甲状腺功效减退症时的水平，但临床上并无腺体功效减退的证据，这可能与T4增加有关。有些病例，尽管T4轻度减少，但游离T4仍升高。这种升高，可能是肝代谢去除率减低的后果;也有可能T3减低后，引发促甲状腺素(TSH)分泌增加，代偿性地使甲状腺分泌T4增多，T4增高后又克制TSH分泌，从而在较高水平上建立新的平衡。四、肝病与生长激素、胰岛素样生长因子轴生长激素(GH)在促生长激素释放素及生长抑素的作用下，是由腺垂体嗜酸细胞分泌的一种单链多肽蛋白质。肝脏是体内GH作用的重要靶器官，GH调节肝脏合成与分泌胰岛素样生长因子-1(IGF-1，生长介素)、GH结合蛋白(GHBP),IGF-1结合蛋白(IGF1BP),酸不稳定蛋白亚单位(ALS)等。因此，将GH-肝脏-IGF-1称为生长激素、胰岛素样生长因子轴，肝脏是这个轴的中枢。慢性肝病患者常见血清GH水平变化，体现为:外周血清GH浓度增高，生长介素(SM)浓度减少，这种变化与肝病病因无明显关系，但和肝病的严重性及其失代偿程度明显有关。过去认为肝病时高GH血症重要是由于肝对GH降解减少所引发。近些年来更强调垂体前叶GH分泌率增高的作用。GH分泌增高与肝功效代偿能力减退时许多作用于下丘脑垂体水平的刺激因子增多及克制因子减少有关。近来研究表明，严重慢性肝病或肝硬化患者血清生长激素增加，体现为生长激素抵抗。其重要机制是GH水平增高克制了促甲状腺激素释放素的作用，造成肝细胞生长激素受体体现减少;胰岛素也有下调生长激素受体的作用。研究并发现肝硬化患者IGF-1、IGFBP及ALS减少与肝脏储藏功效有亲密关系。慢性肝病患者GH-IGF轴变化的临床重要体现为:营养不良、门脉高压症、肝灌流减少、肝储藏功效减少、糖、蛋白质与脂肪代谢异常。因此，进一步研究肝硬化患者GH-IGF轴的变化，对于慢性肝病及其并发症的防治决策及预后判断含有重要意义，国内尚未见有关报道。五、肝病与胰岛素体内几乎全部组织均能对胰岛素进行代谢灭活，但正常时80%以上所分泌的胰岛素在肝和肾内降解。在肝内肝细胞、Kupffer细胞以及毛细胆管细胞均能对胰岛素进行降解代谢。肝细胞不仅含有大量胰岛素受体，还含有特异性谷胱甘肽胰岛素转氨酶，该酶可有效拆离胰岛素的二硫键。据报道，急性肝炎、慢性肝炎和肝硬化三组患者空腹血清胰岛素及C肽水平均高于正常对照组，三组间其空腹水平差别不大，但在肝硬化失代偿及肝性昏迷时其水平明显升高。近来有资料证明，即使不少急性肝炎或慢性活动性肝炎患者确实存在胰岛素分泌过多现象，但患者葡萄糖耐量正常，由于这类病例短暂的胰岛素抵抗可被阻断，而不致于变化葡萄糖本身平衡。(一)高胰岛素血症的发生机制1.胰岛素分泌增多肝硬化糖耐量损害伴高胰岛素血症者，其胰岛组织学变化类似2型糖尿病(NIDDM)患者。可见胰岛肥大，总体积增加，早期B细胞增殖，颗粒脱失，体现B细胞代偿性过渡负荷反映;久之因分泌过多和负荷过分可出现透明性变和纤维化，最后造成B细胞衰竭。2.胰岛素降解减少肝细胞损害时，肝内胰岛素受体与降解酶活性低下，致使胰岛素灭活减慢。有些研究者认为，门-腔分流使胰岛素经肝外旁路人体循环是高胰岛素血症的重要因素，但多数资料表明，胰岛素廓清障碍重要是肝功效不全所致。3.胰岛素抵抗肝硬化患者的肝对胰岛素抵抗重要是由于肝细胞数与肝血流量减少，从而造成胰岛素受体数量和生理效应减少。(二)高胰岛素抑症对机体的影响1.肝硬化患者血浆氨基酸失衡正常人的血浆支链氨基酸/芳香族氨基酸之比值大概为3.0-3.5，而肝性昏迷患者为O.6-1.2。可能是由于血浆支链氨基酸(BCAA)下降或芳香族氨基酸(AAA)增多所致。临床上常见肝硬化患者BCAA水平可下降30%-50%，血浆胰岛素水平与BGAA水平呈负有关。血浆BCAA水平下降往往是诱发肝性昏迷的因素之一。2.高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)生成减少和降解增多胰岛素能刺激外周组织脂蛋白脂酶受体，使极低密度脂蛋白(VLDL)降解增加并产生HDT，也能刺激肝内皮细胞脂酶增强对HDL-C的降解，失代偿肝硬化伴高胰岛素血症患者血浆HDL-C含量明显减少，这重要是与胰岛素抵抗促使HDL-C生成减少和降解增多有关。3.钠水潴留与稀释性低钠血症肝硬化患者已有抗利尿激素(ADH)水平增高，高胰岛素血症伴血糖增高可进一步使ADH分泌增多，以致细胞内液向细胞外转移，从而产生钠水潴留与稀释性低钠血症。六、肝病与胰高血糖素肝病时特别是肝硬化伴有门-体分流患者常见高胰高血糖素血症。(一)肝病时高胰高血糖素血症的发生机制1.胰高血糖素降解减少肝硬化时由于功效性肝细胞数减少，肝细胞变性萎缩，Kupffer细胞功效障碍以及胰高血糖素降解酶活力被克制等，均可影响肝对胰高血糖素的廓清和降解。2.A细胞分泌亢进肝硬化自发性或手术形成的门-体分流患者胰高血糖素分泌增多。动物实验发现，肝硬化门体分流术后血清胰高血糖素持续增高，并可见胰岛增大，A细胞数较正常增多。有关胰高血糖素分泌增多的因素可能与下列机制有关:①肝组织胰高血糖素受体反映下降，使对胰高血糖素的敏感性下降，A细胞分泌呈代偿性增加;②肝功效不全时体内多出现高氨基酸血症、高氨血症等均可刺激A细胞分泌。(二)高胰高加糖素血症对机体的影响动物实验与临床资料表明，血浆胰高血糖素水平与肝细胞变性坏死数、吲哚氰绿(ICG)去除率、黄疸、腹水、血清白蛋白减少、凝血酶原活性异常以及肝性脑病程度等之间都有有关性。1.增高门脉压现已证明胰高血糖素对肝硬化门脉高压血流动力学有重要影响。它对门静脉有直接受缩作用，通过减少内脏血管对内源性收缩剂的敏感性使内脏血管扩张、血流量增多进一步增加门脉压力。2.诱发肝昏迷肝功效不全时血浆胰高血糖素增高及胰岛素/胰高血糖素比值下降，可造成蛋白质分解与糖异生增加，使氨基酸从组织释出，加剧BCAA/AAA比值下降，造成血浆氨基酸失衡;通过糖异生增进高血氨的发生，故可诱发肝昏迷。七、肝性骨病慢性胆汁淤积性肝病、酒精性肝硬化及少数慢性活动性肝炎患者，可发生骨软化症、骨质疏松或两者兼有。普通认为，其因素是由于接触紫外线减少或饮食中维生素D局限性所致。除非发生肝功效衰竭，肝细胞微粒体中25-羟化反映能力常能充足保持，血清25-OHD3浓度仍正常。肾脏线粒体中1，25-(OH)2D3也正常。然而，Long等临床观察体现，肝细胞性和胆汁淤积性肝病患者，血清25-OHD3浓度经常减少，但25-羟化酶活性局限性似乎不能解释，Skimmer等报告原发性胆汁性肝硬化患者能产生25-羟化作用。当这些患者接受VD长久正规治疗时，血清25-OHD3浓度无明显增加，这与正常人或由VD缺少引发的骨软化患者不同。因此，倘有足量VD进入肝内，尽管存在肝功效不全的状况，血清25-OHD3浓度仍然保持正常。慢性肝病患者的骨活检证明，骨软化与血清25-OHD3减少似乎关系不大。预计慢性肝胆疾病中，营养状态和蛋白质合成(特别是胶原组织的形成)可影响骨基形成的，此种异常可更加重VD代谢的紊乱。肝源性25-羟化作用削弱并非是惟一的可能，其它如小肠吸取外源性VD低于正常，皮肤合成内源性VD减少及转化为含有生物活性的双羟代谢物障碍等。近来有研究报道血清调钙激素对乙肝后肝硬化患者骨代谢的影响。测定32例乙肝后肝硬化患者血清1，25(OH)2D3、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)水平及骨密度测量，并与32例慢性乙型活动性肝炎(CAH),31例健康者作对照。观察成果表明LC及CAH组血清1，25(OH)2D3较健康者对照组明显减少，LC组比CAH组减少的更明显，LC组血清PTH较CAH组及健康者对照组明显升高，其血钙水平较对照组明显下降，LC、CAH组血清CT较健康者对照组明显升高，其尺桡骨密度分别较健康对照组明显下降。LC组血清1，25(OH)2D3与血钙、尺桡骨密度呈证有关，而血清PTH、CT与血钙、尺桡骨密度均无有关性。从而得出结论，乙肝后肝硬化患者血清1，25(OH)2D3水平减少是肝性骨病(HBD)发生的重要因素。八、交感-肾上腺素系统与肝病交感-肾上腺素系统对肝脏的调节重要是通过控制内脏和门脉循环及肝脏对葡萄糖浓度的稳定而实现的。由于肝内存在高浓度的代谢儿茶酚胺的酶，故肝病可使该酶浓度减少，血中儿茶酚胺的代谢去除率明显减少。鉴于肝脏有巨大的储藏能力及代谢儿茶酚胺的这些酶在体内普遍存在，故肝脏本身损害即使很严重，血中儿茶酚胺的代谢去除率不会降的很低，血浆儿茶酚胺也不会明显增多。众所周知，严重肝病时血流动力学特点为总的外周阻力减小，心输出量增加;细胞外液潴留形成腹水致使有效循环血量减少。由于通过压力感受器可兴奋交感神经，引发血浆儿茶酚胺升高。交感神经系统兴奋可造成α-受体介导的肾血管阻力增加，可能还与其它影响血管收缩的因素一起，共同造成血浆肾素活性的增高。肝病时由对肾上腺素介导的糖原分解反映的减少，偶可发生低血糖。肝病中较多见的葡萄糖代谢异常是对葡萄糖负荷耐受不良，造成高血糖。这种紊乱可由于儿茶酚胺过量而引发，如肾上腺素拮抗胰岛素的作用或去甲肾上腺素克制胰岛素的分泌。九、肝病时肾素-血管紧张素系统(一)肝病时肾素血管紧张素系统的变化1.Ayers报道肝硬化及其腹水病人血浆肾素活性(PRA)明显增高，而肾素基质(血管紧张素原)浓度低于对照组。2.据现有资料提示，肝硬化时血管紧张素Ⅱ与PRA水平相平行。3.肝脏产生血管紧张素原的缺点是血浆血管紧张素原减少的重要因素，但由于肾素增多而消耗了过多的血管紧张素原也是一种因素。Rerkowitz等提出血管紧张素原缺少是引发肝肾综合征血流动力学异常的重要因素。这些研究者给肝肾综合征患者灌注含血管紧张素原的新鲜冷冻血浆，可使尿量增加，肌肝去除率提高，表达肾功效临时改善。但此假说并未被更多的实验所证明。4.Schwiesfurth等应用荧光比色法测定ACE，发现引例肝病患者血清血管紧张素Ⅱ转换酶(ACE)均增高，有腹水的病人最高。(二)肝病时肾素-血管紧张素增多的机制PRA水平取决于肾脏产生肾素和肝脏灭活肾素的速率。在肝硬化时以上两个因素均起作用。1.肝脏去除减少Wermze曾报道在肝硬化代偿期患者的肝脏对肾素的去除率为正常人的68%，而失代偿者为43%。并有报道，除了肝脏灭活肾素外，从胆道排出肾素也是肝脏去除肾素的一种途径，而这个途径在晚期肝病时也有所变化。总之，肝硬化时外围PRA升高的部分因素是由于肝脏对肾素去除减少所致。现有证据证明这不是高肾素血症的重要因素。PRA增高的重要决定因素是肾脏分泌肾素增多。2.肾素分泌增加过去认为肝硬化时RAA系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)活性增高与肾脏血液灌流量减少有关。现已认为RAA系统的活性与肝血流动力学的异常有关。其机制很可能是由于肝硬化时肝窦阻塞，有效循环血容量减少，刺激了容量感受器引发肾素分泌增加，而与肾脏灌流量无关，与肝硬化时灭活功效减少关系亦不大。十、醛固酮与肝脏疾病醛固酮重要在肝内灭活，醛固酮代谢去除率和肝血流量