现代免疫学基础及进展：免疫细胞-淋巴细胞

免疫细胞-淋巴细胞

Immunocytes：Lymphocytes

参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞统称为免疫细胞(immunocyte)，包括淋巴细胞(T、B淋巴细胞、NK细胞)、单核吞噬细胞、树突状细胞及其它细胞(如粒细胞等)。免疫细胞是免疫系统的重要组分，参与和调节固有免疫及适应性免疫。

免疫细胞由骨髓中的多能干细胞(HSC)分化而来。HSC首先分化成共同淋巴样祖细胞（CLP）和共同髓样祖细胞（CMP），再循淋巴样和髓样两个谱系（lineage）分化成不同细胞。淋巴细胞发育概述淋巴细胞抗原受体多样性的产生T淋巴细胞发育B淋巴细胞发育淋巴细胞亚群一、T、B细胞谱系的定向分化二、抗原受体基因的重排和表达三、克隆选择和克隆清除造就T、

B淋巴细胞受体库发生偏移淋巴细胞发育概述淋巴细胞分化成熟的主要阶段图上方以B淋巴细胞分化成浆细胞的过程作图示，T细胞成熟的阶段基本相同。

干细胞原Lc前Lc未成熟Lc成熟Lc完成分化的Lc生长因子介导的定向分化和扩增,启动抗原受体基因重排选择表达前抗原受体的细胞形成受体库，定向获取功能启动应答执行效应功能中枢免疫器官（骨髓和胸腺）外周淋巴组织成熟阶段主要事件解剖部位抗原依赖不依赖自身抗原外来抗原转录因子和细胞因子参与多能干细胞向T、B淋巴细胞分化HSC：多能干细胞；CLP：共同淋巴样祖细胞；Pro-B：原B细胞；Fo-B：滤泡性B细胞（常规B细胞）；Mz-B：边缘区B细胞；Pro-T：原T细胞：Notch-1：Notch蛋白家族成员；EBF:早期B细胞因子；E2A:EBF拼接体；Pax5:B细胞激活蛋白（BASP）变构体；Gata3：转录因子。HSCCLPPro-BFo-BMz-BB1T,NKNKPro-T

T

TEBF,E2APax5Notch-1Gata3IL-7T、B细胞谱系的定向分化多能干细胞向淋巴细胞的分化多种转录因子驱动未定向淋巴细胞前体向T、B谱系分化细胞因子信号促进T、B细胞的早期发育

增殖前Ag-R表达增殖Ag-R表达阳性选择和阴性选择pro-LcPre-Lc表达一条抗原受体链不表达前抗原受体的细胞死亡im-Lc表达完整抗原受体不表达抗原受体的细胞死亡自身抗原弱识别强识别阴性选择阳性选择m-Lc淋巴细胞分化成熟中的节点本图以BCR代表淋巴细胞受体表达的变化及其与阳性和阴性选择的关系，对T细胞也适用。Lc：淋巴细胞；pro-LC:原淋巴细胞；pre-Lc:前淋巴细胞；im-Lc：未成熟淋巴细胞；m-Lc：成熟淋巴细胞；Ag-R：抗原受体克隆选择和克隆清除造就T、B淋巴细胞受体库发生偏移阳性选择和阴性选择淋巴细胞分化成熟中的阳性选择和阴性选择A.

中枢淋巴器官中im-Lc一旦表达抗原受体即发生阳性选择(上)和阴性选择(下)。对T细胞，若受体与自身抗原低亲合力结合即被选择成活；对B细胞，只要表达完整抗原受体也得到成活信号。T、B细胞的阳性选择都伴有亚群分化，使存活的淋巴细胞克隆进入外周后识别外来抗原。B.

受体与自身抗原高亲合力结合引发阴性选择，相关克隆或者死亡，或者借助受体基因的重排（受体编辑）而改变BCR结构，相应克隆可免于被清除。由此造成成熟淋巴细胞克隆谱中不再有与自身抗原起反应的淋巴细胞。本图以TCR展示受体对抗原的识别，及与阳性和阴性选择的关系，对B细胞同样适用。克隆扩增和分化自身抗原受体与自身抗原低亲合力结合,引起谱系激活克隆成熟,

亚群产生,进入外周与外来抗原结合受体与自身抗原低亲合力结合受体与自身抗原高亲合力结合外来抗原淋巴细胞前体阳性选择阴性选择与自身抗原高亲合力结合,引起克隆删除(下)。通过受体编辑(上)可拯救凋亡的细胞。外来抗原AB克隆删除和受体编辑V1-40J1-513839401235V39J

2V38J

5138351

轻链初级重排

轻链受体编辑BCR（Ig）轻链的受体编辑借助RSS（和）的连接发生轻链V

39与J

2片段的重排后，可因受体编辑而出现的新V38J

5组合，取代原V39J

2组合后，赋予B细胞新的克隆特异性。

受体编辑（receptorediting）指未成熟B细胞以其表面IgM分子识别多价自身抗原后，在减弱其IgM表达的同时，可借助与抗原的多价交联，使得重组激活基因（RAG）所表达的重组酶，继续进行轻链基因重排。导致结构不同的轻链得以再次表达（图中举例为出现结构为V

38J

5的轻链），该轻链与原有重链结合后形成新的抗原受体。如果新受体仍显示自身反应性，仍将发生凋亡；如果新受体不与自身抗原起反应，意味着该B细胞克隆“获救“，可以像其它非自身反应性淋巴细胞克隆一样，继续其正常发育，进入外周。淋巴细胞抗原受体多样性的产生一、淋巴细胞抗原受体基因重排和多样性的产生二、抗原参与下的体细胞高频突变三、淋巴细胞抗原受体库的发育1.人体TCR和BCR胚系基因的组成2.胚系基因的特点和基因转录3.V-D-J基因片段的重组构成淋巴细胞受体结构的多样性4.重组激活基因与受体基因片段连接的23-12法则5.重组酶和末端脱氧核苷酸转移酶的作用机制6.核苷酸缺失组成与连接多样性7.淋巴细胞受体结构多样性的总体估算淋巴细胞抗原受体基因重排和多样性的产生TCR

链基因和BCR轻重链基因的重排和表达L、V、J、D、C分别代表前导序列、可变区、连接区、多样区和恒定区基因。除了C、L基因，余皆包括多个片段，基因重排时仅取其中一个片段，构成两种受体四条肽链结构的多样性。DNA

RNA蛋白质

链VLCL轻链重链CH3VHCH1CH2CH4

TCR

链基因TCR

链基因BCR轻链基因BCR重链基因

LVJCLVDJCLVJCLVDJC

L

VJCL

VDJCLVJCLVDJCT细胞抗原受体B细胞抗原受体（免疫球蛋白）

链人体TCR和BCR胚系基因的组成人类TCR基因（胚系基因）结构

(

L前导序列；enh增强子；sil沉默子)

胚系基因的特点和基因转录

未分化成熟的前T细胞中，TCR基因处于胚系基因（germlinegene）状态。此时，TCR基因由多个处于分隔状态的基因片段组成。

基因重排（generearrangement）又称DNA重排或体细胞重组（somaticrecombination），指在T细胞的分化成熟过程中，胚系状态的V区基因由分隔的、无转录活性的基因片段在特异性重组酶的作用下连接成一个完整的、有转录功能的活性基因的过程。并由此形成不同区段中不同片段的排列组合，构成结构各异（片段组成不同）的mRNA，并由此产生大量结构不同的受体分子。摘自《医学免疫学》，第6版，曹雪涛主编人免疫球蛋白H链和L链胚系基因结构示意图人免疫球蛋白（Ig）的重链基因由V-D-J-C基因片段编码而成；轻链基因由V-J-C基因片段编码而成，基因片段的个数不等。（1250kb,14号染色体）（1820kb,2号染色体）（1050kb,22号染色体）淋巴细胞抗原受体基因的重排和多样性产生模式图相同的胚系DNA可以通过不同V-D-J基因片段的重组和增添连接产生的核苷酸（N/P核苷酸插入），在三个淋巴细胞克隆中产生不同的重组mRNA。

V1-VnD1-DnJ1-JnC

V1D1J1CV2D3J2CVnD2J3CN/P核苷酸插入3’5’3’5’5’3’5’3’胚系DNA表达的RNA

三个淋巴细胞克隆通过体细胞重组（V-D-J结合）、P/N核苷酸添加、转录、和RNA加工，呈现抗原受体基因的变异性V-D-J基因片段的重组构成淋巴细胞受体结构的多样性参与BCR/TCR基因片段连接的重组信号序列(RSS)及连接的23-12法则上方为两种RSS的组成及其简称。下方以该简称显示两种RSS与V-J和D-J-基因片段的结合，和进一步借助23-12法则完成基因片段间的连接。BCR(Ig)

七聚体23bp间隔九聚体九聚体12bp间隔七聚体

7-23-9CGATCGATGCTAGCCGATCGATATATATATCG

23bpCGATCGTAGCTAGCGCTAGCTAGCTATATATA12bp

7239

712

9简称:23(RSS)

简称:12(RSS)

9-12-7

H

23-12;12-23

12-23

23-12;23-12

23-12

23-12J

V

J

V

VHJHDHV

J

D

V

J

TCR重组激活基因与受体基因片段连接的23-12法则V-J基因片段连接中重组酶参与的酶解步骤重组酶（RAG-1/RAG-2）与重组信号序列（RSS）结合后启动酶解步骤，最终形成信号连接体和编码连接体，使V-J基因片段以编码连接体的形式结合在一起。上方第一行和第二行分别代表RSS与V-J基因片段结合的完整形式和简要表达形式。

712

9J

7239V：VJVJVJKu70:80重组酶RAG与RSS结合TdT（末端脱氧核苷酸转移酶）形成信号连接体分解后复合物VJVJVJABCRSS（7-23-9）RSSRSSRSS(9-12-7)VJVJ双链DNA弯曲使两个RSS联会重组酶通过转酯作用形成V、J键发夹结构DNA损伤修复蛋白Ku70:80结合DNA断端A.TdT处理断端;B.DNA连接酶IV等连接断端;C.V-J基因形成编码连接体。RAG-1/RAG-2重组酶和末端脱氧核苷酸转移酶的作用机制P/N核苷酸的插入连接多样性*单链回文结构（palindrome)非模板编码序列（non-templateencoded)免疫球蛋白基因重排过程中P/N核苷酸的插入增加基因片段连接的多样性A.V-J基因片段7-23-9与9-12-7重组信号序列的连接体中，因重组酶RAG作用而出现DNA键断裂，形成V-J键发夹结构(圆圈圈出)。B.V-J键发夹结构密码端。在Artemis-DNA-PK复合体作用下，从红色箭头处把发夹打开。C.产生回文结构相关的P-核苷酸（以蓝底色表示）。D.在TdT作用下接上N-核苷酸（以粉红底色表示）。E.双链配对时无法匹配的核苷酸被外切酶去除。F.配对成功。G.通过DNA合成，完成有P-核苷酸和N-核苷酸插入的密码连接。Artemis：有核酸酶活性的蛋白；DNA-PK：DNA依赖性蛋白激酶；TdT：末端脱氧核苷酸转移酶。本图以VL-JL重排为例，相同机制也适用于DH-JH和VH-DH间的重排。BE

712

9

7239VJVTACGATTAJATTATACGATTAJVATTAJVTGAATTAAGATTACCCCTTAATTATGAATGTACCCCTJVTAAATATTATGAATGTACCCCTJVATATAATAJVTGAGTACCTAATTGGGTTTCCCPNPCDFGA

核苷酸缺失组成与连接机动性图中澄色方块表示连接时缺失的核苷酸。注意不同连接方式可导致氨基酸残基的变化，而当连接超出了读码框而无法表达时，该克隆遭到清除。Pro:脯氨酸；Trp:色氨酸；Arg：精氨酸；CCCCCTGGCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCTGGTGGTGGTGGTGGCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCGCGGTGGTGGV

J

胚系序列表达序列不表达Pro-TrpPro-ArgPro-ProPro-Pro核苷酸缺失组成与连接机动性BCR～5X1013

TCR～1018淋巴细胞受体结构多样性的总体估算参见表2-11.激活诱导的脱氨酶基因启动体细胞高频突变2.体细胞高频突变增加BCR的多样性3.基因转换和类别转化重组二、抗原参与下的体细胞高频突变体细胞高频突变多样性

多样性的产生机制属于非抗原诱导的，亦即在抗原出现之前已经存在了。抗原诱导后，还可产生新的多样性，称为体细胞高频突变(somatichypermutation)。此类突变不仅与抗原诱导有关，而且发生的频率很高。发生在次级淋巴器官的生发中心；主要方式是点突变，并非完全随机；大多在轻重链的3个CDR区替代突变；与抗体的结合能力改变和亲和力有关（亲和力成熟）。AID通过单链DNA的C

U置换和不同的修复途径引起体细胞高频突变A.在AID作用下，DNA单链中的胞苷(C)被置换成尿苷(U)，并由UNG切除尿苷。B.C

U置换后通过错配修复和碱基切除修复并核苷酸的随机插入，引起高频突变。AID:激活诱导的胞苷脱氨酶；UNG:尿嘧啶DNA糖基化酶；C:胞苷；U:尿苷，A:胸苷；G:鸟苷;MSH:错配修复蛋白；REV-1:DNA修复酶。ABAIDUNGTGGAACTGAGACCTAGACACATTTTTTGGAATGAGACCTAGACACATTTTTTGGAAUTGAGACCTAGACACATTTTTC

UMSH2/6A-T突变U

切除REV-1C-G突变体细胞高频突变错配修复碱基切除修复AIDUNG激活诱导的脱氨酶基因启动体细胞高频突变体细胞高频突变增加BCR的多样性（参与抗体的亲和力成熟）淋巴细胞受体库的概念2.抗原驱动下淋巴细胞受体库的偏移3.淋巴细胞克隆库在体内的动态变化三、淋巴细胞抗原受体库的发育抗原驱动下BCR/TCR受体库的偏移三种不同的抗原A、B、C对同一群显示高度异质性的淋巴细胞克隆进行选择后，分别扩增出三群抗原受体（TCR或BCR）结构相对均一的细胞群，各自介导特异性不同的二次增强性应答和免疫记忆。AgAAgBAgCABC第一次采血第二次采血抗原驱动下体内TCR受体库的偏移测定人体外周血一百万个Ｔ细胞克隆型（clonotype）序列，了解两次采血血样中不同抗原选择下受体库克隆组成的变化（克隆数及其分布特征），可见受体库发生不同方向的偏移。自文献[4]。T细胞发育一、T细胞的分化成熟和胸腺选择二、T细胞抗原受体和T细胞抗原受体基因一、T细胞的分化成熟和胸腺选择T淋巴细胞的分化成熟胸腺中T细胞的选择

ProposedpathwaysformurineT-celldevelopmentinthethymus.MostoftheimmaturethymocytesinthethymusdieeitherbecausetheymakeanunproductiveTCR-generearrangementorbecausetheyfailpositiveornegativeselection.ThreematureT-cellpopulations(green,pink,blue)areproducedandmovetotheperipherallymphoidorgans.MostTcellsexpresstheTCRandeitherCD4(blue)orCD8(pink).AfewTcellsexpresstheTCR(green);mostoftheselackbothCD4andCD8.NotethattheboundarybetweentheearlyandthelatephaseofT-celldevelopmentisnotsharp.T淋巴细胞的分化成熟T细胞来源于骨髓干细胞（胚胎期则来源于卵黄囊和胚肝），在胸腺中发育和分化，成熟后离开胸腺进入外周免疫器官的胸腺依赖区定居，并循血液

组织

淋巴

血液进行淋巴细胞再循环而分布全身。外周血中T细胞占淋巴细胞总数的65

70

。

中枢免疫器官及其中淋巴细胞的早期发育分化A.骨髓剖面及其血供。B.胸腺小叶结构及其中的细胞分布。C.淋巴细胞的早期发育及其表型特征示意图。骨髓中的多能祖细胞(左下)通过FLT3分子识别骨髓基质细胞上相应配体后启动淋巴细胞的早期发育。其中表达于共同淋巴样前体细胞上的IL-7受体被基质细胞分泌的IL-7激发后，原B细胞和前B细胞相继发生分化；而能表达Notch1受体的前体细胞进入胸腺(淡紫色),识别胸腺基质细胞表达的相应配体后，开始双阴性(DN)和双阳性(DP)T细胞的发育。注意其中标示出pT

、pB-R，以及各种粘附分子、激酶在不同分化阶段T、B细胞上的表达格局。骨皮质骨髓静脉窦............胸腺细胞皮质上皮细胞髓质上皮细胞巨噬细胞树突状细胞胸腺小体微血管皮髓交汇处髓质皮质小梁被膜ABC

造血干细胞多能祖细胞

共同淋巴样前体细胞

原B细胞前B细胞B细胞骨髓骨髓基质细胞FLT:受体酪氨酸激酶,pT:前T细胞受体链,pB-R:前B细胞受体,CAM:细胞粘附分子,Kit:受体酪氨酸激酶,SCF:干细胞因子FLT3CXCL12IL-7RIL-7CAMsCAMsIL-7FLT3L

VLA-4VCAM-1KitSCFVLA-4VCAM-1胸腺胸腺基质细胞Notch1-LNotch1Notch1-LNotch1SCFKitCD8CD4pT

HSAHSA

DNT细胞DPT细胞T细胞TCRBCRpB-RIL-7外周外周CD8(或CD4)

T细胞在胸腺中的分化和成熟图中显示

T细胞在胸腺中从DN-TDP-TSP-T的过程及分化的三个节点：不能表达TCR者被克隆清除；不能识别MHC分子者被克隆清除；能识别自身抗原-MHC复合物者亦被清除。而识别MHCI、II类分子的非自身反应性T细胞，即仅识别非自身抗原者，才能分化为成熟的功能性CD4

T细胞和CD8

T细胞。淋巴样祖细胞CD4-CD8-T(DN-T)CD4+CD8+T(DP-T)CD4+T/CD8+T(SP-T)TCD4CD8MHCIMHClI自身Ag-MHCII自身Ag-MHCI①②③③CD8TCD4T非自身Ag-MHCI非自身Ag-MHCIITCRTCR不表达TCR的双阴性T(DN-T)细胞发生克隆清除TCR不能识别MHC分子的双阳性T(DP-T)细胞发生克隆清除阳性选择TCR识别自身Ag-MHC复合物的单阳性T(SP-T)细胞发生克隆清除阴性选择①②③胸腺中T细胞的选择AIREmTEC凋亡mTEC识别MHC-自身抗原肽的胸腺细胞(SP-T细胞)DC胸腺细胞克隆清除PTAPTAAIRE在清除自身反应性胸腺细胞中的作用高表达于髓质胸腺上皮细胞(mTEC)的自身免疫调节蛋白(AIRE)，通过发挥转录因子作用使各种自身外周组织抗原(PTA)在mTEC中呈现异位表达。PTA或者由mTEC表面MHC分子提呈给胸腺细胞，或由DC吞噬携带有PTA的凋亡mTEC，间接将PTA提呈给胸腺细胞，最终造成识别自身抗原PTA的胸腺细胞即SP-T细胞遭受阴性选择而被清除。EffectofclassIorIIMHCdeficiencyonthymocytepopulations*阳性选择：赋予成熟的T细胞具有识别、结合MHC的能力，使T细胞在识别抗原时显示MHC约束性（MHCrestriction）。阴性选择：清除自身反应性T细胞克隆。是机体免疫系统不致于和自身组织和自身抗原起反应的一个保护性机制（中枢耐受）。阳性选择和阴性选择的生物学意义

人体

T细胞和B细胞发育示意图RAG:重组激活基因,TdT:末端脱氧核苷酸转移酶,src:蛋白激酶家族,ZAP-70/Syk:蛋白酪氨酸激酶,LKLF:肺krupple样因子(转录因子),Thc:胸腺细胞，pT

:前T细胞受体

链，

5/VpreB:替代轻链成份

干细胞早前B晚前B大前B小前B未成熟B成熟初始BB母细胞记忆B浆细胞

胚系D-J重排V-DJ重排VDJ重排VDJ重排VDJ重排VDJ重排产生分泌型类别转化产生膜型和出现膜IgM膜IgM,IgDIgM高频突变分泌型IgG

胚系胚系胚系胚系V-J重排VJ重排高频突变VJ重排

RAG-1/-2TdT5,VpreB链IgIgTdT,5,VpreB5,VpreBRAG-1/-2

CD34CD34,CD45RCD45RCD45RCD45RCD45RCD45RCD45RCD45RCD135CD45AA4.1,IL-7RAA4.1,IL-7RAA4.1,IL-7RAA4.1AA4.1,IgMMHCIIMHCIIMHCII浆细胞AA4.1MHCIIMHCII,CD10MHCII,前B-RMHCIIMHCIIIgM,IgDCD19IgG,IgA抗原1CD10,CD19CD19,CD20CD19,CD20

CD19,CD38CD19,CD20CD19,CD20CD20,CD21

CD19,CD20CD38CD38CD38,CD40CD38,CD40CD20,CD40CD40

CD21,CD40

CD40CD21,CD40BH链基因L链基因胞内蛋白表面标志前B受体胞浆

链IgMIgMIgDIgGIgG骨髓外周不依赖抗原

依赖抗原终末分化

干细胞早DN-T晚DN-T早DP-T晚DP-T初始CD4T记忆CD4T效应CD4T初始CD8T记忆CD8T效应CD8TT

链基因

链基因胞内蛋白表面标志

胚系D-J重排V-DJ重排

胚系胚系胚系V-J重排RAG-1/-2RAG-1/-2RAG-1/-2SrcSrcSrcTh1:IFN-SrcSrcIFN-

TdT,SrcTdT,SrcZAP-70ZAP-70ZAP-70

Th2:IL-4

SykSyk颗粒酶ZAP-70ZAP-70LKLF

Th17:IL-17穿孔素

CD34?CD2

CD25PT

CD69CD4,CD5CD4CD4,FasLCD8CD8CD8

CD44hi

CD44loCD4,CD8

CD4,CD8CD62LCD44CD45ROCD45RACD45RO

CD44hi

HSAHSAHSAHSACD45RACD45RO

CD44hi,FasCD44Fas,FasL骨髓胸腺外周

不依赖抗原依赖抗原依赖抗原终末分化终末分化二、T细胞抗原受体和T细胞抗原受体基因1.T细胞抗原受体2.TCR基因3.TCR多样性的产生机制(前述)TCR的分子结构A.T细胞膜表面跨膜分子TCR-CD3复合结构，其中TCR识别抗原，胞内段带有ITAM的CD3分子负责信号转导。B.组成TCR分子的和链及其结构域组成。C.TCR双链的立体构象。ITAMS|SS|SS|SS|SV

V

C

C

链

链NNCCACBT细胞抗原受体TCR基因胚系基因基因重排等位排斥TCR链前体在TCR基因表达中的作用人体

TCR和BCR(Ig)重链和

轻链基因重排

TCR

链TCR链BCR(Ig)链BCR（Ig)链L

V

1

L

V

nD

1J

1C

1D

1J

2C

2LV

1LV

nJ

(~53)C

1

L

V

1

L

V

nD

1J

C

1

L

V

1J

C

1C

2L

V

1J

C

D

1D-J连接V-DJ连接

L

V

1J

C

1C

2L

V

1J

C

LV

D

J

C

1AAALV

J

C

AAAV

-C

V

-C

转录翻译RNA加工V-J连接转录翻译RNA加工

增强子

增强子C

2L

V1

L

VnD1-23J1-6C

C

LV1LV2LVnJ1-5C

L

V1

L

VnD1D2J1CC

L

V1D2J1

C

C

L

V2J1C

D-J连接V-DJ连接转录翻译RNA加工V-J连接转录翻译RNA加工

LV1D2J1

C

C

LV2J1C

V-CV-C

LV1D2J1

C

AAALV2J1C

AAA胚系DNA重排RNA

RNA转录体及mRNA成熟多肽等位排斥和TCR链

TCR的V

、V

基因重排过程中也存在着等位排斥（allelicexclusion）现象。一条染色体上的TCR基因重排时，可抑制另一条染色体上的TCR基因重排。只有当第一条染色体上的TCR基因重排出错即无法有效重排时，第二条染色体上的基因方可进行重排。等位排斥的生物学意义在于：保证了一个T细胞克隆只能产生一种类型的TCR基因，表达一种特异性TCR。如两条染色体上的TCR基因均不能有效重排，则该T细胞可因细胞凋亡遭受克隆清除。

pT

的表达，可抑制另一

链基因的表达—等位排斥；刺激前T细胞的进一步分化、成熟；同时，pT

可促进TCR

链基因的重排；最终pT

可促进CD4和CD8分子的表达。B淋巴细胞发育一、B细胞的分化成熟B细胞在骨髓中的分化成熟2.B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择二、B细胞抗原受体BCR-Ig

/Ig

复合结构2.BCR基因（Ig基因）B细胞在骨髓中的分化成熟B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择

B细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在外周进行阳性选择。Pre-B细胞在骨髓中分化为im-B后，表达mIgM，此时能识别自身抗原的B克隆以其BCR（mIgM）与骨髓基质细胞表达的自身抗原发生相互作用，产生负信号，诱使未成熟B细胞发生凋亡。其生物学意义类似于T细胞的阴性选择，产生自身耐受。随后，在外周免疫器官的生发中心，在抗原刺激下，免疫球蛋白基因发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达高亲和力BCR的细胞克隆。此现象称为亲和力成熟，亦称为B细胞的阳性选择。BCR的分子结构A.B细胞膜表面跨膜分子BCR-Ig

/Ig复合结构，其中BCR识别抗原，胞内段带有ITAM的Ig

/Ig负责信号转导。B.BCR主要为膜表面IgM分子，图示其结构域组成。C.BCR（IgM）分子轻链的立体构象。AB二硫键NCNC

片层

片层二硫键C重链轻链二、B细胞抗原受体BCR-Ig

/Ig

复合结构2.BCR基因（Ig基因）基因重排等位相斥和同型相斥BCR多样性的产生和CDR3的高度变异体细胞高频突变和受体编辑

Becauseofallelicexclusion,theimmunoglobulinheavy-andlight-chaingenesofonlyoneparentalchromosomeareexpressedpercell.ThisprocessensuresthatBcellspossessasingleantigenicspecificity.Thealleleselectedforrearrangementischosenrandomly.Thustheexpressedimmunoglobulinmaycontainonematernalandonepaternalchainorbothchainsmayderivefromonlyoneparent.OnlyBcellsandTcellsexhibitallelicexclusion.Asterisks(*)indicatetheexpressedalleles.等位相斥和同型相斥

κ轻链是“优先”重排的。一个B细胞克隆只能表达一种特异性BCR，分泌一种特异性抗体。

Schematicdiagramofrearranged

-TCRgenesshowingtheexonsthatencodethevariousdomainsofthe

T-cellreceptorandapproximatepositionoftheCDRs.Junctionaldiversity(verticalarrows)generatesCDR3.Thestructuresoftherearranged

-and

-chaingenesaresimilar,althoughadditionaljunctionaldiversitycanoccurin

-chaingenes.BCR多样性的产生和CDR3的高度变异（类似TCR多样性和CDR3）一、T细胞功能性亚群二、B细胞功能性亚群三、调节性和记忆性淋巴细胞亚群淋巴细胞亚群1.T细胞2.Th1、Th2和Th17细胞3.Tfh细胞4.CTL和Tc1/Tc2一、T细胞功能性亚群淋巴细胞亚群CD4+Tfh：滤泡辅助性T细胞（Th2细胞在淋巴滤泡中与B细胞发生相互作用后，分化成一群新的亚群，参与对生发中心B细胞的激活），CD4+Th9：分泌IL-9为特点的Th9亚群（Th2分化而来，在过敏反应中十分活跃的功能性T细胞）。Fo-B：滤泡B细胞，即常规循环性B细胞；Mz-B：边缘区B细胞。

B固有类BB1BregMz-BB2Fo-BBm

T固有类T

全身性T

上皮内T

TCD4+Th1CD4+nTreg CD4+Tem

CD4+Th2CD4+iTregCD4+Tcm

CD4+Th17CD4+Tr1

CD4+TfhCD4+Th3 CD4+Th9CD8+CTL

CD8