精神障碍患者静息态脑结构及脑功能异常的研究进展

精神障碍患者静息态脑结构及脑功能异常的研究进展

“通用模式网络（mn）”的概念由2001年提出。近年来,关于默认网络的功能影像学研究得到了较大的发展,也有越来越多的研究者探索临床疾病与脑默认网络异常之间的关系。本文简要介绍DMN的相关概念、目前的研究分析方式,并对DMN在常见精神障碍中的研究进展做一综述。1默认网络理论的介绍1.1静息状态下的激活与负激活“默认模式网络”是Raichle基于正电子发射型计算机断层显像(PET)及功能性磁共振(fMRI)的研究下提出的,在此简要介绍学说涉及的重要概念及默认网络的主要特点。“静息态”(restingstate):1995年由Biswal提出,指的是相对于任务态的非任务状态。现已有研究表明,大脑在静息状态下存在部分脑区处于自发持续激活状态,提示这些脑区在静息时也在处理重要的功能信息。DMN的一大特性即是该网络脑区在静息状态就存在主动活动,执行特定功能,而在任务指向活动时反而表现受到抑制。激活(activation)与负激活(deactivation):脑激活一般是指相关脑区神经元活动随着特定任务的出现而出现局部脑组织血流增加以及伴随血氧水平变化。DMN的特点为在静息状态下脑区处于“激活”状态,而在任务状态下特定脑区反而出现功能活动的下降,即“负激活”。负激活可分为任务依赖性负激活(task-dependentdecrease)和非任务依赖性负激活(task-independentdecrease)。DMN的特性为其相关脑区的负激活是非任务依赖性的,即在不同任务刺激下,这些特定脑区均出现负激活,且随着任务难度的提高而出现负激活的增强。BOLD信号(BloodOxygenLevelDependent,BOLD):由S.Ogawa等发现的BOLD效应,指的是血氧水平依赖性改变使磁共振信号发生改变的效应,是BOLD-fMRI成像的基础。当脑神经元活动时,活动区的毛细血管床和静脉血氧合血红蛋白量多于非活动区,即活动区的信号强度高于非活动区的信号强度。BOLD效应直接反映的是脑神经活动所引起的局部血流和代谢变化。许多研究者发现DMN特定脑区在任务状态下BOLD信号反而出现降低,且这些区域的BOLD信号的低频振幅呈现一致性和动态相关,并且随着年龄的增长,这种自发低频信号活动逐渐趋于成熟。1.2dmn结构及功能Shulman首先通过PET发现某些脑区存在非任务依赖性负激活,这些脑区包括:扣带回后部、楔前叶、左侧及右侧下小叶、左额叶背外侧、左额下回外侧面、左颞下回、前额叶中部腹侧及背侧脑区以及右侧杏仁核等共9个主要脑区。Gusnard与Raichle等根据解剖位置的不同将DMN结构分成四个部分:(1)中后部脑皮层区:主要包括后扣带回、楔前叶、胼胝体部;(2)侧后部脑皮层区:主要包括Brodman分区中双侧的顶下小叶、颞叶及枕叶等;(3)前额叶腹内侧皮层:此区在处理内外环境信息及情感体验上具有重要功能;(4)前额叶中背侧皮层:与自发思维的产生密切相关。2003年Greicius等基于fMRI的研究结果与之前Shulman等的极为一致,并认为后扣带回起着最关键的作用。默认网络具体功能究竟如何,目前尚未完全明确。但根据现有研究认为可能具有以下功能:监测外界环境与维持自我意识、产生自发性思维,对情景记忆、认知、情绪的加工等。2默认网络研究的方法论2.1认同网络的构建自2001年默认网络学说提出以来,基于fMRI对人脑默认网络的研究已发展出多种分析方法,最为常见的是基于功能连接的方法。功能连接定义为两个空间上远离的脑区具有时域相关性。一般选择一个或几个体素作为种子区(感兴趣区),如有脑区与“种子”脑区显示出高度时域一致性,则认为这些脑区与“种子”脑区共同构成了一个与某功能相关的网络。在做默认网络分析时,一般会选择在不同任务状态下均为负激活的脑区作为种子区(如选择前额叶、后扣带回等),通过计算种子区与全脑每个体素间BOLD信号时间序列的相关性来提取整个默认网络。其他常用的方法还有等级聚类法、独立成分分析、基于局部一致性、低频振幅波动方法,以及最近兴起的基于Granger因果检验方法、动态因果模型等。2.2eeg与fmri、电尽管BOLD-fMRI成像在脑网络研究中已经得到较为广泛的应用,但仍未明确网络连接异常与神经元活动之间的关系。神经元活动中的血流动力学和电生理信号之间可能存在一定程度的不一致性。相比较fMRI的高空间分辨率,EEG具有高时间分辨率的特点,在分析神经元自发低频活动产生的电生理信号上具有明显的优势。目前已发现默认网络的电活动位于脑电波的基本波段,尤其是属于低频慢波。Chen等将一组具有区域特异和频率特异的电活动定义为“默认网络电波(EEG-DMN)”。鉴于BOLD和EEG信号之间可能的不一致性,有人提出了结合fMRI与EEG技术来同时记录默认网络活动的方法,EEG-fMRI允许经验上的BOLD与EEG之间的重叠与失调,不失为记录DMN电活动的一个好方法。2.3脑磁图技术的应用是一种对脑内产生的极其微弱的生物磁场信号进行探测的脑功能图像检测技术。通过脑磁图技术可以很好地把包括低频振荡在内的DMN活动记录下来。脑磁图作为直接对神经元活动进行探测的工具具有很好的时间和空间分辨特性。已有少数研究者开展静息态的脑磁图记录,为脑磁图记录DMN活动研究打下基础。2.4两组患者的网络功能异常与解剖结构相关性研究是一种新型磁共振技术,能够测量白质纤维束的走行方向和结构完整性,从而说明皮层之间解剖连接是否存在异常。现有研究者采用两技术相结合探究精神障碍患者默认网络功能异常与解剖结构上的关系。研究功能结构相关性以及两种成像方式结合分析,可能会有助于我们更好地了解各种脑功能异常的发生机制。3神经精神疾病目前已发现许多精神障碍的产生存在默认网络连接上的异常。现已知做过脑默认网络研究的神经精神疾病有:阿尔茨海默病、精神分裂症、癫痫、帕金森病、自闭症谱系障碍、抑郁症、焦虑症、强迫症、儿童注意缺陷与多动障碍、创伤后应激障碍、酒精依赖、药物成瘾、青少年网络成瘾等。本文简要介绍DMN在几个常见精神疾病中的研究进展。3.1静息态dmn功能连接的改善和重建关于DMN连接功能的老化与认知功能异常,尤其是工作记忆方面的关系,越来越得到研究者的重视。Greicius等研究提示AD患者的DMN活动明显低于健康老年人,特别是后扣带回和内侧颞叶(尤其是海马),这些部位的连接失调可能是导致记忆等功能下降的原因。一项大型研究(N=764)以PET、sMRI(structureMRI,结构磁共振)与fMRI数据比较了AD患者和青壮年组静息态和工作记忆任务期间的DMN活动数据,发现AD组静息态下DMN区的BOLD信号较青年组明显衰减,而DMN的功能区出现淀粉样蛋白沉积与AD患者呈正相关。LorenziM等研究发现美金刚治疗中重度AD患者6个月后症状的好转与静息态DMN功能连接的改善尤其是楔前叶区域的功能活动有关。越来越多的证据显示对DMN脑区的相关研究,将对AD、认知障碍患者及可能患上AD的风险人群提供一个临床鉴别手段。3.2后扣带回功能连接异常多数研究认为精神分裂症患者静息状态下DMN脑区功能存在明显增强,并认为增加的功能活动与精神分裂症症状相关。Bluhm等发现精神分裂症患者的DMN区域内后扣带回、外侧顶叶、前额叶内侧和小脑的自发低频活动相关性明显下降,后扣带回的功能连接与精神分裂症的阳性和阴性症状相关。JangJH等进行的一项遗传影像学研究认为,默认网络功能连接异常具有精神分裂症高风险遗传意义,前扣带皮层和楔前叶的功能障碍可能与精神分裂症的遗传危险有关。精神分裂症患者的妄想、内向性思维、思维破裂等症状与自发性思维有密切关系,而自发性思维与默认网络的活动程度有关,因此理论上可以认为默认网络水平与精神分裂症发病之间存在一定的联系,有待进一步开展这方面的深入研究以明确两者间的关系。3.3dmn脑功能连接Drevets首先发现抑郁症患者从左腹外侧前额叶皮质到内侧前额叶皮质表面的区域和杏仁核的脑血流量增加,而且在研究中发现只有在抑郁发作期才有上述表现,在缓解期则未观察到。Anand等发现抑郁症患者前扣带回与边缘系统(杏仁核、苍白球和丘脑)间功能连接降低,双侧前额中部与楔前叶、双侧后扣带回与前额中部、右后扣带回与楔前叶、双侧前扣带回腹侧与前额中部的功能连接减低,抑郁症患者静息态DMN脑区间的连接效能存在异常。Greieius等报道抑郁症人群中默认网络的膝下扣带回功能连接增加。国内陆续有人做过抑郁症治疗前后的fMRI研究,认为经治疗后默认网络部位BOLD信号普遍升高。近年我国有研究者发现首发未服药抑郁症患者的默认网络呈现前部升高后部降低的模式:即背部额内侧回、腹部额内侧回和腹部前扣带回功能连接升高,楔前叶和后扣带回、角回功能连接减低。目前抑郁症DNM报道的部位不尽相同,但根据默认网络学说理论来看,抑郁症的DMN异常可能集中在前额叶、扣带回、海马等部位。3.4组患者adhd功能相关性分析儿童ADHD主要表现为长时间持续的注意力不集中、冲动控制差和活动过度。Tian等首次报道了用静息态功能连接的方法对儿童患者进行研究,显示患者DMN脑区的背外侧前扣带回与其他脑区的功能连接明显增强,提示其自控能力存在异常情况。与之不同的是,Castellanos报道了成人ADHD中背外侧前扣带回与楔前叶的功能相关性下降,对此我国研究者也有类似的报道,SUNL等研究发现成人ADHD及正常儿童存在默认网络背侧前扣带回皮层功能活动下降,而此特点不存在于儿童ADHD患者。Uddin等一项对网络同质性研究发现,默认网络尤其是楔前叶存在同质性下降,并认为就目前的研究来看,多动症可能与额叶-纹状体-小脑异常通路有关,DMN功能连接的改变引起了相关的注意缺陷、工作记忆障碍。3.5静息状态下dmn连接功能变化有研究者认为静息状态下的DMN激活程度下降是自闭症的主要特征,且其症状发生在静息状态下要多于活动时刻。但也有人报告自闭症患者与对照组静息状态下DMN活动并无明显差异。有研究发现自闭症患者在静息状态下DMN连接功能下降,尤其是内侧前额叶皮质和左侧角回,但在任务激活网络功能未见异常,且两网络之间缺乏反相关性。综合现有的研究认为,自闭症的静息态DMN功能连接下降,而其任务激活网络表现正常,两者之间缺乏反相关性,表明这些网络间可能存在转换失衡,这些功能上的失调会表现在处理自我与他人的关系上。3.6网络模型的连接成瘾行为主要涉及脑内的犒赏系统,包括杏仁核、尾状核、海马、伏核、前额叶和腹侧被盖区等。Hong等对尼古丁成瘾者的研究显示其成瘾的程度与扣带回和纹状体环路网络活动成负性相关。Gu等对可卡因成瘾者与对照组进行分析,发现前额叶中部、后扣带回等脑区的功能连接存在显著差异。Qin等对青少年网络成瘾的静息态fMRI研究发现脑默认网络与正常对照组存在差异,信号降低的脑区包括右侧海马旁