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文档简介
第一节概述药物制剂的稳定性是药剂学的一项重要内容,贯穿于药物制剂的研制、生产、储运和和使用全过程。根据药物制剂的基本要求(安全、有效、稳定)可知:药物制剂的临床应用时:安全是前提,稳定是基础。药物制剂稳定性1.意义:1)保证疗效和安全性2)保证足够的流通时间,方便生产,减少损失3)剂型、处方工艺设计、包装贮藏等条件的选择基石2.研究范围:1)化学稳定性:水解、氧化等化学降解反应2)物理稳定性:外观、嗅味、均匀性、溶解性、混悬性、乳化性等物理性能3)生物稳定性:微生物污染4.化学降解途径:1)水解(酯、内酯、酰胺、内酰胺等):碱性>酸性2)氧化(酚、芳胺、烯醇、不饱和键、吡唑酮和噻嗪类等)
3)其它a.异构化(含:首性碳原子)→疗效、毒性光学(左、右旋)差向(四环素)几何(顺、反式;船、椅式等)b.聚合(单分子→多分子)→疗效、毒性
e.g.甲醛→三聚甲醛氨苄青霉素→二聚物→高聚物c.脱羧(芳酸较易发生,通CO2可防止)4.降解因素及稳定化方法(1)处方因素1)专属酸碱催化pHm的测定和调节(pH速度图的绘制和判断)pHm=1/2[pKw-lg(kOH-/kH+)]2)广义酸碱催化(接受质子为广义碱,给出质子为酸)不同缓冲对(e.g.醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐等)影响稳定性pH调节要同时兼顾稳定性、溶解度和疗效三方面
3)溶剂:lgk=lgk∞-k’ZAZB/ε
同电荷离子催化时,应降低介电常数(增加有机溶剂)反电荷离子催化时,应提高介电常数(降低有机溶剂)4)离子强度:lgk=lgk0+1.02ZAZB*u1/2
同电荷离子时,应降低离子强度(低缓冲容量)反电荷离子催化时,应提高离子强度(高缓冲容量)5)表面活性剂(屏障或催化)6)其它辅料和基质(MS对阿司匹林)3)空气(氧气)常用:煮沸;通N2或CO2;加抗氧剂和金属螯合剂4)金属离子(原辅料、溶剂、管道及操作工具等)5)水分与湿度(干燥、含水量、包装材料等)6)包装材料(金属>玻璃>塑料>橡胶>纸等)第二节固体制剂稳定性及理论1.固体制剂稳定性一般特点1)不均匀性2)多相性3)多反应途径4)多晶型(分子排列差异,使结晶内部结构不同)晶态(晶癖):结晶外部形态不稳定性次序:无定型>亚稳态>稳态5)相互作用(药-药;药-辅料;辅料-辅料)(1)药∶赋形剂=1∶5;药∶润滑剂=20∶1(2)常用分析方法:热分析法(DTA,DSC,TG,DTG)(3)主要参数:a.峰位移、消失、改变(发生相互作用)b.放热峰出现(分解、离解、氧化等)c.吸热峰(融解、升华、蒸发、脱结晶水等此外,还有漫反射、TCL、GC、HPLC法等6)温度的影响仍可用“指数定律”,平衡时用Van’tHof
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