第二、三章遗传病、单基因病

第二章遗传病

一遗传病的概念

遗传病（geneticdisease，inheriteddisease，hereditarydisease）是指个体生殖细胞或受精卵的遗传物质发生突变（或畸变）所引起的疾病，通常具有垂直传递和终生性的特征。遗传病具有以下四个特征：1、

遗传性，由上代传至下代的特征。这一特征并非在所有病例中均能见到，应为有些遗传病，特别是染色体异常者，由于不育或活不到生育年龄，以至观察不到垂直遗传的特征。2、2\遗传物质（主要指基因和染色质）的突变（或畸变）这是遗传病不同于其它疾病的主要依据，也是垂直遗传的基础。3、3\生殖细胞或受精卵而不是体细胞遗传物质突变。体细胞突变是不能遗传的。4、

4\终生性，积极防治可以改善症状或疾病进程，但尚不能改变遗传的物质基础。遗传病与先天性疾病有所区别，许多先天性疾病（畸形）不都是遗传病。遗传病与家族性疾病加以区别，即一些遗传病无家族史。

二、遗传病的分类与发病率遗传病一般分为：基因病-----------单基因病3.5%

多基因病18%

染色体病-------常染色体病0.36%性染色体病0.182%

第三章单基因病

基因突变一、基因突变的概念突变：突变是指遗传物质发生的可遗传的变异。广义的突变可分为两类：1、染色体畸变（chromosomalaberration），即染色体数目和结构的改变。2、基因突变（genemutation），即个别基因的改变。窄义的突变仅指基因突变。（碱基对的组成或排列顺序的改变）体细胞基因突变：不传下一代生殖细胞基因突变：传给下一代

基因突变的后果基因突变可有以下几种情况：1、突变的后果轻微对个体不产生可察觉的效应，从进化的观点看，这种突变称为“中性突变”（neutralmutation）。2、

造成正常人体生物化学组份的遗传学差异这种差异对人体并无影响。例如血清蛋白类型、ABO血型、组织相容性抗原（HLA）类型以及各种同工酶。但在某种情况下也会产生严重后果，例如不同血型间输血，同种移植产生排斥反应等。3、可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处例如HBS突变基因杂合体比正常的HBS纯合体更能抗恶性疟疾，有利于个体的生存。

4、不利于个体的生育能力和生存，引起遗传性疾病。这包括基因突变致蛋白质异常的分子病及遗传性酶缺陷病等遗传病。据估计，人类有50000个结构基因对，正常人的基因位点处于杂合状态的可占18%。

5、一个健康人至少带有5-6个处于杂合状态的有害突变，这些突变如在纯合状态时就会产生有害后果。致死突变造成死胎、自然流产或出生后夭折。

二、基因突变的种类按照基因结构改变类型，可分为三种：1．碱基置换突变一个碱基对的改变而造成的突变称为碱基置换突变。凡是一个嘌呤被另一个嘌呤所取代，或者一个嘧啶被另一个嘧啶所取代的置换称为转换（transition）；一个嘌呤被另一嘧啶所取代或一个嘧啶被另一个嘌呤所取代的置换称为颠换（transversion），结果：影响蛋白质或酶的生物活性。2．移码突变在DNA分子中插入或缺失一个或几个核苷酸（但不是3个或3的倍数）造成这一位置以后的一系列编码发生移位错误的突变，称为移码突变（frame-shiftmutation）。

酪丝脯苏谷UACAGUCCUACAGAA正常密码子顺序酪精丝酪精UACAGAUCCUACAGAA第二个密码子插入一个碱基-------------------------------------------------------------------------------（终止）颉亮谷酰ＵＡＡＧＵＣＣＵＡＣＡＧＡＡ第一个密码子缺失一个碱基。移码突变引起蛋白质的氨基酸顺序发生改变.，影响蛋白质或酶的生物功能，干扰细胞代谢过程。3、染色体的错误配对和不等交换减数分裂期间，同源染色体的同源部分发生联会和交换，如果联会时配对不精确，会发生不等交换（uneqalcrossing--over），找成一部分基因缺失和一部分基因重复。例如：人体血红蛋白的突变型中，有些是起源于缺失了一部分或几个相邻基因的一部分，而不是起源于点突变。例如：ＨｂLepore是由δ链的氨基端部分同β链的羧基端部分所组成。按照遗传学信息的改变，突变又可分为如下几种情况：1．同义突变由于密码子具有兼并性，使改变后的密码子与该变前所编码的氨基酸一样，肽链中出现同一氨基酸。例如DNA分子中，GCG的第三位G被A取代而成GCA，则mRNA中相应的密码子CGC就被转录为CGU，但是CGC和CGU都是精氨酸的密码子，这些密码子有如“同义词”，翻译成的多肽链没有变化，这种突变称为同义突变。

2．错义突变凡是DNA分子中的核苷酸置换后改变了遗传密码，从而影响合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取代这种情况称为错义突变。因为多肽链的氨基酸顺序决定蛋白质的二级、三级和四级结构，所以有些错义突变会产生失活或部分失活的多肽，或改变其理化特性从而表现出突变型。

3．无义突变当碱基置换或译码导致mRNA上出现三个终止（无义）密码子（UAG、UAA、UGA）中的一个时，多肽链提前终止合成，所产生的蛋白质失去其活性或失去正常功能，称为无义突变。

4．终止密码突变当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成为氨基酸编码的密码子时，多肽链的合成将继续下去，直至遇到下一个终止密码时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止突变。

三基因突变的分子基础碱基置换突变的诱发

1、碱基类事物的参入碱基类事物（baseanalogue）是指和DNA分子的某些碱基结构十分接近的化合物。当DNA复制时这些类似物可能替代正常的碱基组合，在DNA或RNA中而引起突变。如5-溴尿嘧啶（BU）、2-氨基嘌呤（AP）等。5-溴尿嘧啶（BU）是胸腺嘧啶（T）的碱基类似物，是第五位碳原子以上以溴原子替代了T的甲基（--CH3）。在DNA复制过程中酮式的BU替代了T，使A、T碱基对变为A、BU，在下一次DNA复制中烯醇似的配对而出现GBU碱基对，在下一次复制中G和C配对，从而出现GC碱基对，完成了AT→GC的置换。

2、诱变剂引发的化学变化（1）亚硝酸亚硝酸作用于腺嘌呤（A）使其脱氨基而变成次黄嘌呤（HX），作用于胞嘧啶（C）使它变成尿嘧啶（U）。A和C的氨基变为酮基带来碱基配对关系的改变，从而通过DNA复制造成ATGC或G