药物晶型与生物利用度

阿德福韦酯多晶型对生物利用度的影响阿德福韦酯多晶型对生物利用度的影响铜陵市人民医院詹三华主任药师多晶现象厂家→工艺→崩解、溶出→生物利用度→疗效。生物利用度的影响因素：1)药物（阿德福韦前体药物）；左氧氟沙星、拉米夫定（生产工艺确保极低的右旋体含量）；2)制剂（硝苯地平）；3)个体差异；多晶现象多晶型现象:化学组成相同的物质，在不同的物理、化学条件下，能结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象。称多晶型或同质异象。（只限结晶物质，不包括非晶质和液体、气体中的异构现象。）McCrone在1965年提出多晶型概念，一般分互变异构多晶型、构象多晶型以及手性多晶型等几种形式。多晶型分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。如：金刚石-石墨-碳。多晶型的药物学意义同一药物的不同晶型在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。特别：1)制备和贮存中药物的物理、化学稳定性；2)提高生物利用度，减少毒性，增进疗效；如：金刚石-石墨-碳。钻石石墨1.多晶型对药物理化稳定性的影响

多晶型的稳定性：分为稳定型、亚稳型和不稳型。

稳定型：熵值小、熔点高、化学稳定性最好；但溶出速率、溶解度最小，因此生物利用度也差。不稳型则相反。亚稳型：介于稳定型和不稳型之间，贮存中会向稳定型转变。如：利福平的多晶型：1976年前是无定形，稳定性差，易氧化、水解及转化；1977年改变工艺，得到亚稳晶型产品，质量提高。疗效提高。2.多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响药物的不同晶型→溶解度和溶出速率→生物利用度→临床药效的差异。药物多晶型对生物利用度的影响。如：无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯），水溶性极差，在体内释出氯霉素而发挥疗效。无味氯霉素共有A、B、C三种晶型，A稳定型。

B型:亚稳型，自由能较高，水中溶出速度比稳定的A型快得多，且易为酯酶水解而吸收，血中浓度几乎为A型的七倍。C型:也为亚稳型，易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血浓度不高，与A型同称为“非活性型”。1975年：前均为无效A型；改进工艺，生产有活性B型；质量标准增加非晶型的含量限度，提高质量，保证疗效。阿德福维酯不同晶型→熔点,溶出度明显差异→临床疗效的不同

阿德福韦酯不同晶型的熔点Ⅰ型(贺维力@）Ⅱ型Ⅴ(E)型(国产ADV)102C71C93CCN1347695CN1396170张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645研究显示：不同晶型产品在溶出度上有较大差别阿德福韦酯-多晶型现象药物的溶出度溶出度：指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速率和程度。是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段。《药典》对难溶性药物要求作溶出度的检查（溶出度试验）；是质量控制的重要指标，：1）溶出介质：首选水、0.1M盐酸、缓冲液（pH值3～8）、人工胃液或人工肠液；2）溶出方法：桨法；转篮法（胶囊或漂浮制剂）。3）转速：转篮法以100转/分；桨法以50转/分。药物需呈溶液状态才能被机体吸收。影响生物利用度（制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度）。研究一：阿德福韦酯溶出度比较试验比较对象:贺维力@和国产ADV片剂、胶囊剂各一种。

比较指标:溶出度研究单位:中国药科大学发表杂志:《中国新药与临床杂志》研究方法：对市售3种阿德福韦酯在4种介质中的溶出度分析

3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较(I)*张建军,孙婉瑾.市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J].中国新药与临床杂志,2008,27(9):641-645.图1.在0.1mol•L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较图2.在0.01mol•L-1盐酸溶液中的溶出曲线比较A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯阿德福韦酯制剂溶出度试验阿德福韦酯制剂溶出度试验3种阿德福韦酯在4中介质中的溶出曲线比较(II)*张建军,孙婉瑾.市售3种阿德福韦酯制剂的溶出度比较[J].中国新药与临床杂志,2008,27(9):641-645.图3.在蒸馏水中的溶出曲线比较图4.在PBS（pH6.5）中的溶出曲线比较

A制剂为贺维力，B、C制剂为两种国产阿德福韦酯在4种溶出介质中,贺维力(A制剂)的DE变化趋势

显著优于国产ADV张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645阿德福韦酯制剂溶出度试验阿德福韦酯制剂溶出度试验结果：溶出介质对3种制剂的溶出度均有影响，但A制剂受影响最小。A制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出无显著影响，10分钟溶出已近完全，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出曲线接近，5分钟溶出约40%，20分钟约90%张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645阿德福韦酯制剂溶出度试验B制剂：盐酸溶液的浓度对其溶出有显著影响，浓度增加溶出速度加快。在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出极慢，30分钟平均溶出量＜20%。C制剂：在盐酸溶液中的溶出速度＜A制剂，在蒸馏水和PBS（PH6.5）中的溶出度显著＞B制剂，但极显著＜A制剂，30分钟平均溶出量约40%，相当于A制剂5分钟时溶出量。张建军.中国新药与临床杂志2008;27(9):641-645溶出度的临床意义0.01～0.1mmol/L盐酸溶液是模拟胃酸的浓度胃排空时间：几分钟至几小时不等胃酸浓度降低（如服用制酸剂的患者）会影响药物的崩解和溶出，从而影响药物的吸收服用胃动力药的患者，因排空时间缩短，导致药物溶出不足可能影响疗效贺维力®溶出度几乎不受胃酸度的影响，且在酸性环境下，10分钟内即接近100%溶出。研究二：药物加速试验（稳定性测试）材料：市售三种阿德福韦酯制剂，每种三个批号A.贺维力，葛兰素史克，B.代丁，天津药物研究院药业有限责任有限公司C.名正，江苏正大