第三章 药物制剂稳定性

第三章药物制剂的稳定性一、概述1、药物制剂稳定性：2、研究范围：化学稳定性：药物由于水解、氧化等化学降解反应物理稳定性：温度、湿度等使药物物理性能发生改变生物学稳定性：由于受微生物的污染，而使产品变质、

腐败3、化学动力学

K:速度常数,单位为时间的倒数

半衰期t1/2:药物降解一半所需要的时间

有效期t0.9:药物降解10％所需要的时间

大部分药物降解反应按照零级反应、一级反应

零级反应：C=-kt+C0半衰期的计算：t1/2=C0/2k有效期的计算：t0.9=0.1C0/k

一级反应：lgC=-kt/2.303+lgC0半衰期的计算：t1/2=0.693/k有效期的计算：t0.9=0.1054/k4、制剂中药物的化学降解途径水解反应酯类药物、酰胺类药物、巴比妥类氧化反应酚类、芳胺类、烯醇类光解反应硝苯吡啶类、喹诺酮类异构化反应聚合反应脱羧反应二、影响因素和稳定化方法（一）处方因素及稳定化方法

1、pH值（影响水解反应和氧化反应）pH值较低：H＋催化pH值较高：OH－催化专属酸碱催化：受H＋、

OH－催化水解解决方法：采用最稳定的pH值（pHm）几种药物的水解速度随pH值变化曲线3、表面活性剂可增加药物的稳定性也可能降低4、辅料5、广义酸碱催化的影响

按照Bronsted-Lowry酸碱理论：给出质子的物质叫广义的酸；接受质子的物质叫广义的碱；6、离子强度的影响2、溶剂（影响水解反应）解决方法：选择溶剂避免影响

(二）外界因素及稳定化方法1、温度

Arrhenius指数定律：预测药物稳定性的主要理论依据

T

反应速度2、光线（光化降解）

加入抗氧剂、遮光剂，用棕色瓶或黑纸包装3、空气（氧化反应）

加入抗氧剂，通惰性气体或真空包装油溶性抗氧剂：BHA、BHT、PG、生育酚水溶性抗氧剂：亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠

4、湿度与水分（水解和氧化反应）控制相对湿度和物料干燥5、金属离子（氧化反应）使用纯度高的原辅料，避免使用金属器具加入依地酸盐EDTA等金属鳌合剂和酒石酸等附加剂6、包装材料玻璃：释放碱性物质，脱落碎片塑料：有透气性、透湿性、吸着性、有一定毒性橡胶：吸附主药和抑菌剂金属：易被氧化、酸性物质腐蚀

（三）药物制剂稳定化的其他方法1、改进药物剂型或生产工艺

制成固体制剂（对水不稳定的药物）制成微囊或包合物（易氧化和挥发的药物）采用直接压片或包衣工艺（对湿热不稳定的药物）2、制成难溶性盐

易水解药物难溶性盐或难溶性酯如：青霉素钾盐

普鲁卡因青霉素G

三、药物制剂稳定性试验方法稳定性试验：考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。药物稳定性试验根据《中国药典》附录有关指导原则和有关文献制定基本要求：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验；②原料药供试品应是一定规模生产的，制剂供试品应是放大试验的产品；③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物和其他变化所生成的产物）的检查方法。（一）影响因素试验研究对象：一批原料药研究目的：探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物；为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据；为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。1、高温试验试验内容：60

C温度下放置十天，于第五、十天取样检测不合格（含量下降5％）：改为40

C2、高湿度试验试验内容：恒湿密闭容器、25

C、相对湿度（90

5）%

条件下放置十天，于第五、十天取样恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）不合格（吸湿增重5%以上）：改为相对湿度75%

5%3、强光照射试验试验内容：于照度为4500

500Lx的条件下放置十天，于第五、十天取样检测（二）加速试验研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮存提供必要的资料。研究方法：♘常规：温度40

2

C，相对湿度75

5%，放置六个月，在第1、2、3、6月取样检测溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度♘不合格：改为温度30

2

C，相对湿度60

5%♘对温度特别敏感（4~8

C）：温度25

2

C，相对湿度60

10%♘乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒:温度30

2

C，相对湿度60

5%♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20

2%加速试验3个月数据：新药申报临床试验加速试验6个月数据：申报生产（三）长期试验研究对象：药物制剂或原料，市售包装3批研究目的：为制订药物的有效期提供依据研究方法：温度25

2

C，相对湿度60

10%，放置12个月，每3个月取样一次检测。12个月以后，继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。对温度特别敏感的药品：6

2

C的条件下长期试验6个月数据：新药申报临床试验长期试验12个月数据：申报生产（五）经典恒温法试验目的：预测结果，计算有效期原理：Arrhenius方程

K25

C

t0.9（六）固体药物制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法（四）稳定性重点考察项目习题一、A型题1、对于药物降解，常用降解百分之多少所需的时间为药物的有效期A、5%B