药物原料合成中的GMP要求(一)

药物原料合成中的GMP要求（一）起始物料及工艺控制陈麟林上海皓元化學科技有限公司·分析部

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提纲法规依据对起始原料的要求中间体控制要求序言根据ICHQ7活性药物成分的GMP指南的规定,药用活性原料(API)生产中应当遵循GMP的基础规定——GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理

药物原料合成中的GMP要求补充：ICH及其文件体系ICH:人用药物注册技术要求国际协调会（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成的国际组织，由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。该组织于1990年发起，至今共召开过6次国际性大会，形成了从Q1－Q11共11类指导性文件。Q1:Stability稳定性Q2:AnalyticalValidation分析方法验证Q3:Impurities杂质Q4:Pharmacopoeias药典Q5:生物技术制品质量Q6:Specifications规格、标准Q7:活性药物成分的GMP指南★Q8:药物研发Q9:

质量风险管理

Q10:

药物质量体系Q11:DevelopmentandManufactureofDrugSubstances药用物质的研究和开发药物原料合成中的GMP要求GMP对关键起始原料的要求

（1）供应商信息名称、地址、联系信息等。经评估（或审计）合格的供应商应列入合格供应商清单中。建议重要物料筛选不少于二家供应商。（2）合成路线应当弄清合成路线、生产操作简述、所用试剂、溶剂、反应控制参数等。（3）杂质、溶剂残留及其控制方法特别注意：如果有潜在的基因毒性或致畸性杂质或关键原料曾使用I类溶剂时应当严格检查相应的杂质或溶剂残留。

（4）供方出具的质控标准（Specification）和质控方法，及COA（5）供应商关于变更通知的申明。——当工艺、其关键原料等发生变更时应当及时通知使用方。药物原料合成中的GMP要求起始物料的关键物料属性（criticalmaterialattributes，CMA）关键物质属性是对物料质量有重大影响或对其合成使用有重大影响的属性。通过识别物料的关键物质属性，对物料质量进行有效控制。一般通过评估物料本身的理化性质以及在合成中的运用特征评估其属性。评估关键属性与建立控制方法往往是同步的。药物原料合成中的GMP要求起始物料的关键物料属性分析示例表i.CMAs的规格表ii.CMA对药物原料生产及质量的影响检测可接受限量方法CMA影响性状白色至浅黄色固体目测质量影响鉴别(IR)根据标准谱判定USP<197K>确认投料的准确性含测(按干物质计)NLT95.0%内控HPLC方法用于计算物料分子量比水分NMT0.3%KF非水反应的控制要求有关物质杂质ANMT0.05%,总杂NMT3.0%内控HPLC方法杂质A可能被带到最终产品中药物原料合成中的GMP要求起始物料的关键物料属性其他说明1.供应商的COA(检验报告书)对评估关键物料属性非常有益,但供应商检测结果的可靠性需要评估.2.对于难于后期改进的质量项需要重点关注,如可能带到最终产品的杂质;对于可通过简单方法处理使物料符合使用标准的可不列入关键控制项,如通过无水硫酸钠除去的液态物料中的水分.3.当物料中存在基因毒性或致畸性杂质时，杂质的控制方法应当进行方法学验证,以确保方法的可靠性及最终产品中此类杂质的含量可控制到适宜的限量。药物原料合成中的GMP要求合成中用到的试剂和溶剂示例表注意：i.试剂和溶剂的规格书应能反应其关键属性ii.注意收集供应商的检验报告书iii.其他证明文件，如动物来源的试剂需提供TSE\BSE证明Iv.溶剂列表中应给出所用于的反应阶段及相应的质控方法，以便建立投料计划并评估溶剂残留的风险药物原料合成中的GMP要求识别试剂和溶剂性质对药物生产及药物质量的影响

列表显示试剂及其关键属性其对最终产品(药物原料)的影响,以及相关的生产步骤.这是你对溶剂/试剂行控制的基本策略.示例：格氏反应质量管理人