神经源性膀胱严重危害的治疗

神经源性膀胱严重危害的治疗

神经源性膀胱的函数（nbd）指由中枢性或外周性病变引起的膀胱和（或）肌肉强化后出现的一些下尿路感染症状和并发症，称为神经源性膀胱。近年来随着儿童尿动力学检查技术的发展以及下尿路功能障碍术语的标准化,小儿NBSD得以更准确诊断和治疗,病死率显著降低,但仍有30%~40%的患者出现肾功能损害,5岁前病死率仍高达14%,治疗形势仍然非常严峻。儿童NBSD的治疗包括手术治疗和保守治疗。多数尿路功能重建手术疗效不确切,具有破坏性和不可逆性的特点,术后并不能明显改善患儿生活质量,因此一般只用于保守治疗无效的患儿。NBSD的保守治疗包括导尿、膀胱功能训练、药物治疗及电刺激神经调控等。在手术治疗前,应将保守治疗进行到最大化,2/3的患儿通过保守治疗可达到治疗目标。目前保守治疗已成为首选的治疗方法。1主要的导尿方法1947年Guttmann首先将无菌间歇性导尿术应用于脊髓损伤患者。1971年Lapides等提出了间歇性清洁导尿术(cleanintermittentcatheterization,CIC)的概念,认为大部分尿路感染是因为膀胱过度扩张以及内压增加使膀胱壁血流减少而引起的,导尿管带入的少量细菌可由自身抵抗力清除,所以无菌导尿并非必须。1972年,Lapides将自我间歇性清洁导尿术用于神经源性膀胱的治疗,主要由患者自己完成导尿操作。间歇导尿可以避免膀胱过度充盈膨胀,规律排出残余尿量,增加膀胱顺应性,恢复低压贮尿功能,减少尿路感染及膀胱输尿管反流,保护上尿路,适用于逼尿肌活动低下或无收缩而导致的膀胱排空障碍、储尿期膀胱压力超过安全范围的患儿。CIC应用无年龄限制,适用于各年龄段患者。患儿及家属需经临床医师进行导尿方法的培训,并告知需要足够的引流频率并确保膀胱排空,同时治疗前需明确患儿尿道控尿机制正常,下尿路无梗阻,可顺利插管。CIC操作方便、经济、可行、并发症少,被认为是保护膀胱顺应性、减少与之相关的上尿路并发症的最好方法,其与抗胆碱药联合应用被认为是治疗NBSD的标准治疗方案,目前CIC主要有以下三种方法。1.1饮水量控制方案应用于成人的方法是:开始时一般4~6h导尿1次,每次导尿时膀胱容量不超过其最大安全容量,一般为400~500mL;饮水量控制在1500~2000mL/d,导尿次数根据残余尿量进行调整。该法方便、疗效肯定,在临床中最为常用。儿童很难完成严格的饮水计划,因此实施较为困难。儿童导尿间隔可参照患儿安全膀胱容量及饮水量,并通过记录导尿日记逐步掌握其规律,一般建议婴儿每日6次,学龄儿童每日5次。1.2残余尿量测定根据膀胱内尿量指导间歇导尿可以克服配合饮水计划定时CIC的缺点,是比较理想的方法。目前主要的问题在于如何方便、准确地测定膀胱内尿量,保证其尿量既在患者的安全容量范围之内,又尽可能达到最大膀胱容量。近年来,临床上采用便携式B型超声膀胱容量测定仪测定残余尿量。但Bevan等认为年龄<2岁的婴幼儿,应用膀胱容量测定仪测定膀胱容量并不可靠。这种设备目前售价较高,且患者很难独立完成,需进一步改进。1.3根据人类活动情况进行指导的意义以膀胱内压为依据,间歇导尿要求在膀胱内压尚未达到安全压(40cmH2O)时进行导尿。NBSD逼尿肌过度活动时,在尿液不多的情况下就可形成较高的膀胱内压,损害上尿路功能。对于这类患者,根据膀胱内压指导间歇导尿的意义重大,有助于保护上尿路的功能。膀胱内压力可通过测定膀胱压力容积来判定:排空膀胱后,持续低流量向膀胱内灌注生理盐水并间断测压,记录注入不同液体量时的膀胱内压力,绘制膀胱压力容积曲线,根据容积可得到相应的膀胱压力。2新生儿树叶片控尿功能膀胱再训练是根据学习理论和条件反射原理,通过主观意识活动或功能锻炼改善膀胱的储尿和排尿功能。膀胱再训练已成为NBSD患儿不可缺少的治疗措施,并被广泛应用,它能在一定程度上恢复膀胱控尿功能,提高患儿的生活质量。膀胱再训练主要包括:行为技巧、反射性排尿训练、代偿性排尿训练、肛门牵张训练及盆底肌训练。2.1操作能力习惯训练即提醒患儿定时排尿,避免膀胱过度充盈;延时排尿训练用于因膀胱逼尿肌过度活动而产生尿急和反射性尿失禁的患儿。2.2改善自己的登记,让自己放疗适用于留置尿管的患者。每次放尿前5min,患者卧于床上,指导其全身放松,想象自己在一个安静环境中试图自己排尿,同时由家属缓缓放尿。2.3诱发阴道反射性收缩在导尿前0.5h,通过寻找刺激点,如轻轻叩击耻骨上区或大腿上内侧、牵拉阴毛、挤压阴蒂(茎)或用手刺激肛门诱发膀胱反射性收缩,产生排尿。反射性排尿应用范围有限,仅适用于一些特殊病例。2.4约肌均活动患者主要包括Crede按压法和Valsalva屏气法,适用于逼尿肌和括约肌均活动低下的患者,禁用于括约肌反射亢进、膀胱出口梗阻、逼尿肌括约肌失调、颅内高压、膀胱-输尿管反流、尿道异常、心律失常及心功能不全等的患者。此法可导致膀胱压力超过安全范围,在很大程度上已经被废弃。2.5盆底肌肌肌注意事项肛门牵张导致尿道括约肌活动断续的现象类似于正常的自主排尿,适用于盆底肌痉挛的患者。方法是先缓慢牵张肛门使盆底肌放松,然后采用Valsalva屏气法排空膀胱。2.6盆底肌训练通过有意识地反复收缩盆底肌群,增强盆底肌肉力量,以增强控尿能力,适用于盆底肌尚有收缩功能的尿失禁年长患儿。盆底肌训练通常结合生物反馈训练。Blanco等对接受1年生物反馈盆底肌肉锻炼的34例尿失禁患儿进行研究,其治愈率为44%,有效率为64.5%。游泳等报道的有效率为67%并认为强化生物反馈盆底肌锻炼是一种治疗儿童NADS尿失禁的有效方法,此方法具有无创、简便、安全等优点,但长期疗效有待进一步观察。3病例对照治疗目前药物治疗主要针对逼尿肌反射亢进的病例,而针对逼尿肌无反射或反射低下、内括约肌功能不全、逼尿肌括约肌协同失调等治疗的药物相对较少,且疗效不确切。3.1第4次用药主要有目前治疗逼尿肌反射亢进型NBSD的药物主要包括抗胆碱能药、平滑肌松弛剂及多突触抑制剂等,其中以抗胆碱能药较常用。抗胆碱能药在减少逼尿肌过度活动的同时也会降低逼尿肌的收缩力,导致残余尿量增加,因此部分患者需要加行间歇导尿。对于儿童患者,托特罗定、奥昔布宁是比较常用的抗胆碱能药。邓永继等对204例膀胱过度活动症患儿进行随机分组研究,认为托特罗定与奥昔布宁疗效相似,其总有效率分别为89%和92%,但托特罗定安全性更好。以上两种药物均显示出不同程度的口干、便秘、皮肤潮红、视力模糊等副作用。新一代的抗胆碱能药索利那新具有选择性高,副作用小的优点,其较托特罗定有更好的效果和更高的安全性。对于不能耐受口服药物副作用的患者可通过膀胱腔内灌注给药。在膀胱内灌注树脂毒素、透明质酸酶、辣椒辣素或辣椒辣素相似物等能均可降低膀胱感觉传入,其在成人患者中应用效果肯定。膀胱腔内灌注给药为有创性,因此一般作为二线治疗方法使用,其在小儿中的应用报道较少。膀胱逼尿肌注射A型肉毒杆菌毒素治疗NBSD近年来成为研究热点,其适用于逼尿肌反射亢进或逼尿肌尿道括约肌失调的患儿,尤其是抗胆碱能药物效果不佳或不能耐受足够剂量时。A型肉毒毒素可通过抑制乙酰胆碱的释放,产生去神经作用,导致可逆性肌肉麻痹,减少储尿期膀胱逼尿肌无抑制收缩,有效改善逼尿肌过度活动所致的尿失禁。A型肉毒毒素单次注射的药效仅可维持6个月,临床上需要重复注射以维持长期效果,其可导致尿潴留而需行自我间歇性CIC。Horst等对11例NBSD患儿进行A型肉毒素注射治疗,3个月后,平均最大膀胱容量增加了33%,最大逼尿肌压降低了17%,其中有10例患儿的膀胱顺应性得到明显改善。Romero等认为A型肉毒素膀胱壁注射是治疗高逼尿肌压和低容量膀胱NBSD患儿的理想选择,有时候可能取代膀胱扩大术。3.2拟胆碱能药物主要选用拟胆碱药(如氯贝胆碱、新斯的明等),其可兴奋胆碱能受体,增强逼尿肌收缩力。但目前尚无随机对照研究能够证实拟胆碱能药物的有效性,此类药物不能明显地诱导/改善逼尿肌收缩,但可增加逼尿肌的肌肉张力。多数研究认为无论伴有或不伴有尿道内括约肌痉挛都应联合应用肾上腺素能受体阻断剂(如酚苄明、哌唑嗪、坦索罗辛等)以降低膀胱及尿道出口阻力。3.3肠道注射填充剂可选的药物包括α受体激动剂、β受体激动剂及三环类抗抑郁药,但目前尚无循证医学证据证实其有效性。尿道周围注射胶原或其他介质(聚四氟乙烯树脂、右旋糖酐树脂酸聚合物)是改善括约肌功能障碍的另一条途径,理论上可通过增加膀胱颈长径及后尿道黏膜下层厚度,改善腹内压增加时尿道括约肌的关闭功能。但目前对该疗法的研究报道结果不一,疗效持续时间也不确定。Kirchin等对14项关于尿道注射填充剂治疗女性尿失禁的研究进行统计分析,认为现有的证据仍不足以指导临床应用。寻找生物相容性好、抗原性小的注射材料是今后研究的方向,现已有关于自体耳软骨细胞和自体肌源细胞黏膜下注射的动物及人体试验的报道。4疗效判定标准神经电调节和神经电刺激治疗应用于NBSD成年患者已有20多年的历史,该法疗效确切,被认为是目前治疗NBSD最具前景的方法之一,主要适用于常规治疗无效的难治性病例。神经电调节和神经电刺激治疗应用于儿童患者的报道相对较少,特别是在国内,并且缺乏长期的临床随访,其治疗参数、疗效报道不一。4.1精神给药,增强逼尿肌的收缩经尿道的膀胱腔内电刺激(intravescalelectricalstimulation,IVES)主要用于膀胱收缩功能低下以及膀胱感觉功能障碍的不全性神经损伤患者,它能够诱导和改进膀胱感觉并增强逼尿肌的收缩。Gladh等对24例特发性和20例NBSD逼尿肌收缩无力患儿进行IVES治疗,发现分别有83%和40%的患儿获了长期的正常排尿。在15例使用CIC的患者中,有11例因症状好转而停止使用导尿治疗,尿失禁次数和尿路感染率显著降低。Hagerty等使用IVES治疗372例平均年龄为5.5岁的患者,平均随访6.6年,其中76.9%患者膀胱容量增加>20%,并认为大部分患者治疗后增加了膀胱容量而未增加储尿压力。IVES可以安全有效地改善膀胱顺应性,部分恢复膀胱充盈感,其操作简单,儿童多采用此方法,但因IVES治疗周期比较长,且尚无标准的治疗参数,因而未被广泛采用。4.2脊神经调节治疗高尿失禁和尿扣留的临床疗效骶神经刺激和骶神经调节是目前电刺激治疗领域研究最多、最具前景的方法,其治疗急迫性尿失禁、尿频综合征和慢性尿潴留在美国已被食品药品管理局批准应用于临床。骶神经刺激通过较高电流刺激S2~S4的传出纤维,激发逼尿肌的收缩而排尿,主要用于药物疗效不理想的顽固性逼尿肌无力及逼尿肌-尿道括约肌协同失调的患者。为了扩张膀胱的容量、减轻括约肌的不协调收缩,骶神经刺激通常与骶神经去传入术相结合应用,文献报道的尿控率达83%,其并发症主要为骶神经去传入术导致患者的勃起和射精功能损害、便秘症状加重、电极植入部位感染和疼痛、电极装置故障、脑脊液漏等。虽然骶神经刺激效果良好,但与之相结合的骶神经去传入术是一种不可逆性手术,特别是完全性骶神经去传入术,严重影响患儿以后的生活质量,家长很难接受,因此限制了其在临床中的应用。骶神经调节通过低强度电流直接刺激S2~S4神经根的传入纤维,经脊髓和脑桥反射后再作用于排尿及排便器官,恢复尿控系统兴奋与抑制之间的平衡,改善排尿功能障碍———急迫性尿失禁和尿潴留,其机制尚不明确。Haddnd等对33例年龄>5岁的患儿进行多中心、随机、开放的交叉研究,其总体有效率>75%,其中针对尿失禁的有效率为81%,针对大便失禁的有效率为78%。Lombardi等报道骶神经调节在急迫性尿失禁患者中的临床有效率达到80%,在尿潴留患者中达到69%。骶神经调节有一定的疗效,但在实施骶神经去传入术时应慎重考虑,其长期安全性及适应证也有待进一研究。4.3外生殖器刺激阴部神经由发自S2~S4神经根的体神经纤维组成,主要支配盆底肌、肛门括约肌、尿道外括约肌以及盆腔器官。阴部神经调节通常采用非侵入性神经调节,主要是通过肛门或外生殖器刺激阴部传入神经,其临床应用效果可靠,不良反应少。Opisso等研究表明,对逼尿肌反射亢进或逼尿肌-括约肌协同失调过度活动患者的阴茎或阴蒂背神经刺激治疗,可有效抑制逼尿肌不自主收缩并增加膀胱容量。研究中12例患者膀胱容量增加84%,逼尿肌压力下降106%。Farag等对近30年来生殖器背侧神经刺激治疗膀胱过度活动症相关文献进行系统回顾,认为该治疗方法可有效抑制逼尿肌不自主收缩并增加膀胱容量,适用于膀胱过度活动症。可植入电极的应用为慢性病例的治疗提供了希望。4.4尿道口相关的用户血清中的尿血压盆底肌群在尿液控制中起重要作用,其功能状况影响着尿液储存和排放,其通过复杂的神经系统与尿路其他器官联系,尤其是与膀胱。目前盆底肌肉电刺激多采用经阴道或肛门插入电极,以间歇式电流刺激促进盆底肌肉的反射性收缩。多数文献报道认为治疗效果满意。5睾丸及相关材料组织工程器官的出现为严重病损器官的改建和替代提供了新途径,近10年来,组织工程膀胱的研究取得了巨大的进展。2006年美国Atala领导的研究小组首次报道了组织工程膀胱应用于临床的试验研究:7例脊髓脊膜膨出合并高漏点压、低顺应性膀胱的患者在植入自体细胞来源的组织工程膀胱后,经过2~5年的持续随访,患者膀胱漏点压降低、容量扩大、顺应