促性腺激素的使用历史

促性腺激素的使用历史

促性腺激素（gn）使用的历史随着科学和技术的发展，人们对gn的作用有了深刻的理解和变化。随着科学技术的发展,人们从使用孕马血清、垂体提取物、尿Gn直至使用基因重组的Gn,尿杂质蛋白量逐渐减少直至完全消失,同时药物的消费额也增加了5倍多,从1995年是5百万欧元,到2000年的26.8百万欧元,而药物消费量增长则不到一倍。一、单克隆抗体的出现和对尿源的影响Gn的使用历程可以回顾到最开始尝试使用孕马血清,由于人体对其它物种的促性腺激素产生抗体反应而终止,目前仅用于动物实验。上世纪50年代末至60年代初,人体脑垂体提取物被应用于Gn分泌不足的妇女,1962年获得了首例成功分娩而被广泛应用,但由于来源不足和感染克雅氏病的报道导致了该类制剂的终结。上世纪60年代开启了应用尿源性制剂的年代,最早的尿源性制剂是人绝经期促性腺激素(HMG),纯度仅5%,含等量的卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH),其中LH的活性只有FSH的三分之一,所以添加了人绒毛膜促性腺激素(hCG),使FSH:LH活性比为1:1。基于当时高活性的LH不利于卵母细胞发育的理念,导致了单纯FSH制剂问世。但单纯FSH制剂仍含有大量的尿杂蛋白。直至1980年代中期,使用单克隆抗体终于产生了高纯度的FSH制剂(HP-FSH),该制剂几乎不含尿杂蛋白。促排卵药物的广泛使用,使得对Gn的需求量急速增长,需要收集的尿液每年达到120百万升以上,尿源困难和基因重组技术的发明导致了重组FSH的产生。基因重组的FSH(rFSH)由中华仓鼠的卵巢细胞表达产生。仓鼠卵巢细胞被转染入完整的FSHα亚基和β亚基基因序列,表达产生的FSH与尿源的FSH只存在糖基分布的不同,结构更纯,有更高的批间稳定性。现在广泛使用的两种rFSH制剂为雪兰诺公司的follitropinα和荷兰欧加农公司的follitropinβ,二者仅代表了FDA的命名差异,跟FSH亚基没有关系,他们的结构和活性基本一样。rFSH具有很多优点,但结构固定、无法模拟自然产生的FSH在月经周期中结构和活性的变化。二、在gn发展历史上，lh剂量的变化起着重要的焦点之一1.lh的活性作用上世纪80年代末90年代初普遍认为LH对卵泡发育存在不良影响,因此制剂中逐渐剔除了LH。促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)降调的使用进一步降低了血LH的水平,而拮抗剂使血LH降至最低值。由于临床上使用含有或不含有LH的Gn制剂对辅助生殖技术(ART)结局的影响一直存在争议,故针对LH在卵泡发育中到底有无不利作用,专家进行了专题讨论,并于1999年出版了《Theroleofluteinizinghormoneinfolliculogenesisandovulationinduction》(意大利博洛尼亚MonduzziEditore出版)。书中回顾了LH对卵泡发育的不利作用的证据,发现在动物实验中LH作用的结果就有争议,而LH的不利作用的临床证据来自多囊卵巢综合征(PCOS)患者,认为PCOS患者的妊娠率低、流产率高与LH有关。但现在认为PCOS患者不排卵主要是FSH不足,而不是LH过高,因此不能成为促排卵过程中减少或排除LH剂量的根据。另一个问题是不清楚LH过高的阈值,而所谓LH的ceiling值的概念是LH必须达到很高的水平,而Gn的制剂中LH很难到达如此高水平。近年来LH活性作用被重新认识,强调促排卵过程中添加适量LH有利。其优点为有利于卵泡募集(特别是卵巢反应不良者)、缩短用药时间、减少Gn总剂量,有利于高龄妇女、卵泡发育延迟、雌二醇(E2)水平偏低者,有利于降低孕酮水平,有利于卵泡成熟等。但临床试验的结果仍然有争议,集中在基因重组与尿源性制剂的比较、含LH与不含LH制剂的比较。2.rfsh+hp-hgm大多数研究结果是无论何种制剂对ART结果没有影响或差别不显著,包括着床率、妊娠率、流产率等;而获卵数、卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率、用药时间、剂量等结论不一致。(1)荟萃分析比较rFSH与其它Gn的结果,ART的结局没有显著差异,rFSH与高纯度HMG(HP-HMG)的结果也无差异。也有资料认为rFSH比HP-HMG获卵多、成熟卵母细胞多、OHSS发生率高、剂量小、费用高、用药时间短。(2)近来比较rFSH+基因重组LH(rLH)与HP-HMG的文献较多,rFSH+rLH与HP-HMG比较,临床结局无显著差异,但重组制剂注射满意度高、OHSS发生率高,而HP-HMG效价比高。(3)补充LH的结果。与所有不含LH的制剂比较,HP-HMG妊娠率高,但差异不显著,而高质量胚胎比例高,但也有文献则认为没有显著差别。对于补充LH的时间和剂量的研究结果表明,第5天加75IU者妊娠率高。为什么临床研究的结果始终不一致?究竟LH在卵泡发育中发挥何种作用?3.血lh水平LH在卵泡发育中是必须的,这一点在低Gn、低性腺激素(HH)患者促排卵过程中已被证实。HH患者单用FSH时E2很低,没有妊娠,促排卵过程中血LH水平必须达到1.2IU/L。已知膜细胞有LH受体和17-羟化酶,LH的作用是产生雄激素,有利于卵泡募集,为雌激素产生提供底物,当FSH下降时代偿FSH作用,调节旁分泌、芳香化酶合成、抑制素合成促进晚卵泡期雄激素合成,卵泡选择和优势化,LH峰触发排卵和维持黄体。4.%lh受体首先大多数降调方案未使LH降至一定的水平,而1%LH受体占据即足够发挥作用,提供雌激素合成的底物雄激素,卵泡募集。此外,促排卵过程中LH作用被大剂量FSH取代,故没有表现LH不足。5.lh抑制因素根据LH的作用,降调方案使LH降至很低(如超长方案)、卵巢反应不良需要较多雄激素募集卵泡、高龄妇女LH水平下降、对LH不敏感、卵巢反应延迟、E2水平上升不理想等可能提示LH不足。6.不同fsh或hgm既然在长方案降调促排卵中使用LH没有不利影响、不会造成LH过高、临床使用纯FSH或含LH的制剂的结果没有明显差异,因此纯FSH或HMG均可使用。鉴于确实部分患者需要补充LH,临床上也没有明显的标准提示是否需要加LH,因此全部补充LH也是合理的。三、尿源性制剂的安全性比较尿源性FSH和基因重组FSH的疗效的文章不计其数,但大多得出疗效相似的结论。有些文章认为基因重组FSH的使用量更少,更多的文献仅能得出一个微小的差异,无法得出统计学差异。尿源性