磺胺醋酰钠的合成.方案

./磺胺醋酰钠的合成<SynthesisSulfacetamideSodium>一：药品概述磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染,其合成原料易得,反应步骤少,且疗效肯定,副反应小,是一种眼科常用药物。磺胺醋酰钠的合成是药物化学实验教学中常规项目之一,实验中以药用磺胺为原料,醋酐为酰化剂,在pH12-14的碱性液中对Nl进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后,用20％NaOH水溶液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。化学名为N-[<4一氨基苯基>-磺酰基]-乙酰胺钠-水合物,N-[<4-Aminophenyl>-sulfonyl]acetamidesodiumsalfmonohydrate结构式：本品为白色结晶性粉末；无臭味,微苦。易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。二：实验目的1.掌握乙酰化反应的原理2.通过本实验,掌握磺胺类药物的一般理化性质,并掌握如何利用起理化性质的特点来达到分离提纯产品之目的3.通过磺胺醋酰钠的合成,掌握如何控制反应过程的pH、温度等条件及利用生成物与副产物不同的性质来分离副产物。三：实验原理以药用磺胺为原料,醋酐为酰化剂,吡啶做催化剂,在pH12~14的碱性液中对N1进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后,用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。合成路线如下：四：实验主要仪器和试剂及物理常数1.主要仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个50ml烧杯1电热套1100ml烧杯1布氏漏斗1温度计1电子搅拌器1球形冷凝管1100ml三颈瓶1100ml吸滤瓶1250ml吸滤瓶1胶头滴管1循环水泵1天平1抽滤瓶1水浴1升降台12.原料规格及配比参数。原料名称规格用量摩尔数摩尔比沸点〔℃溶点〔℃分子量磺胺Cp17.2g0.11.00172.21醋酐CP3.6ml0.1421.42氢氧化钠22.5%22ml0.11251.131390318.440氢氧化钠77%12.5ml0.19251.901390318.440磺胺醋酰自制183214.24磺胺醋酰钠自制257236.23五、实验操作步骤〔一磺胺醋酰的制备在装有搅拌子、温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氢氧化钠22mL,开动搅拌,于水浴上加热至50℃待磺胺溶解后,分次加入醋酐13.6mL,77%氢氧化钠12.5mL〔首先,滴加醋酐3.6mL,5min后滴加77%氢氧化钠2.5mL,并保持反应PH在12~13之间；随后,每次间隔5min交替滴加剩余的醋酐及77%氢氧化钠,每次2mL,分5次交替加入。加料期间反应温度维持在50~55℃及PH在12~13之间；加料完毕继续保温度搅拌反应30min。反应完毕,停止搅拌,将反应液倾入250mL烧杯中,加水20mL稀释,用浓盐酸调pH至7,于冰浴中放置1~2h,冷却析出固体,抽滤除去固体,用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并用浓盐酸调至pH4~5用3倍量〔3mL/g10%盐酸溶解得到的白色粉末,放置30min〔不时搅拌,尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10min,抽滤。滤液用40%氢氧化钠调至pH5,析出磺胺醋酰,抽滤,压干。干燥,测熔点〔mp.179~184℃。若产品不和格,可用热水〔1:15〔二磺胺醋酰钠的制备将以上所得的磺胺醋酰置于50mL烧杯中,滴加少量水润湿〔<0.5ml,于水浴加热至90℃,滴加40%氢氧化钠至固体恰好溶解,溶液PH为7~8,趁热抽滤,滤液转至另一个100ml的小烧杯中放冷析出结晶,抽滤,压干,干燥,得磺胺醋酰钠,称重,注意事项：1.利用主产物和副产物不同的理化性质在不同的pH下分别除去副产物。本实验中溶液pH的调节应小心注意,按实验步骤严格控制每步反应的pH值,以利于除去杂质。否则实验会失败或收率降低。2.滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的,每滴完一种溶液后,反应搅拌5分钟,再滴入另一种溶液,滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。保持反应液始终在一定的pH值〔pH12~13,否则产率会降低。3、本实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别,在实验中切勿用错,否则会影响实验结果,保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一。4、pH7时析出的固体不是产物,产物在滤液中。pH4~5时析出的固体才是产物。5、加料期间必须严格控制水浴温度,若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化,影响产量和质量,温度低不易成钠盐。6、本实验使用的氢氧化钠溶液有多种浓度,实验中切勿用错,否则会导致实验失败。7、磺胺醋酰钠的制备中加水的量以使磺胺醋酰略湿即可,0.5ml较难控制,可适当多加一些〔1ml左右,在析晶时再蒸发去一些水分。〔三、实验流程图〔1磺胺醋酰的制备〔2磺胺醋酰钠的制备步骤附图：六、其他合成线路和方法改进1、以药用磺胺为原料,醋酐为酰化剂,吡啶做催化剂,在pH12~14的碱性液中对N1进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后,用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。乙醇吡啶乙醇吡啶改进后的优势：在磺胺醋酰制备中,加少量吡啶做催化荆,可使醋酐酰化能力增强,磺胺利用率有明显提高,磺胺醋酰的收率也由原来的约50％提高到70％左右。在磺胺醋酰钠制备过程中,采用40％NaOH溶液与磺胺醋酰成盐,操作繁琐,需要90℃的水浴加热,需不断测pH值,调整到pH7~8后趁热过滤,滤液要用冰盐浴冷却析晶,在实验教学过程中,发现严格按上述步骤操作,仍很难得到产品,因磺胺醋酰钠易溶于水。根据磺胺酷酰钠略溶于乙醇的物理性质,用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液,并按计算量进行投料。通过实验验证,此步改进使操作简单化,避免了热水浴、冰盐浴,只需在室温中进行,所用乙醇可通过蒸馏回收,重新利用,更为可贵的是,成盐一步收率可达982、将每次滴加醋酐的时间延长至10min,可明显提高产量。或将交替滴加醋酐5次、每次2ml改为交替滴加4次、每次2．5ml,每次滴10min,得到磺胺醋酰不仅产量提高明显,而且还简化了操作。适当提高反应温度60～65℃或延长反应时间至40一60min,可提高磺胺醋酰的产量。七、问题和讨论1.为什么会生成双醋酰胺？答：因为4-N电子云密度大于1-N电子云密度,1位弱酸性+强碱→盐,使得一位电子云密度增大。2、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的,该反应为放热反应,多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值,因为碱性环镜下副产物少主产物多。3.酰化液处理的过程中,pH7时析出的固体是什么？pH5时析出的固体是什么？10%盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺。4、为什么在10%盐酸中有不溶物析出？答：因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解,而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基,不能和盐酸成盐故析出。5、磺胺醋酰钠的合成为什么调PH7~8?答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明,显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠,若有微量不溶物,可能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量,因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下,易氧化水解而致产量和质量下降。6、反应碱性过强其结果磺胺较多,磺胺醋酰次之,双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少,为什么？答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时,反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺,且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来,所以该反应必须控制好pH值。7、将磺胺醋酰制成钠盐时,为什么要严格控制22.5％NaOH溶液的用量？答：将磺胺醋酰制成钠盐时,必须要严格控制22.5％NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰钠水溶性大,由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5％NaOH的量多,则损失很大。必要时可加少量丙酮,使磺胺醋酰钠析出。8、磺胺类药物有哪些理化性质？〔一、磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭,无味。具有一定熔点。难溶于水,可溶于丙酮或乙醇。〔1、酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺,呈弱碱性；有磺酰氨基,显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性,可与酸或碱成盐而溶于水〔2、自动氧化反应本类药物含芳香第一胺,易被空气氧氧化。〔3、芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺,在酸性溶液中,与亚硝酸钠作用,可进行重氮化反应,利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下,生成橙红色偶氮化合物,可作本类药物的鉴别反应。〔4、与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛〔如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等缩合成具有颜色的希夫碱.〔5、铜盐反应磺酰氨基上的氢原子,可被金属离子〔如铜、银、钴等取代,生成不同颜色的难溶性沉淀,可用于鉴别。〔二、磺胺、磺胺醋酰及磺胺醋酰钠的相关理化常数和性质〔1、磺胺：分子量172.21；溶于氢氧化钠水溶液。〔2、磺胺醋酰：分子量214.24；熔点：182～184℃；微溶于水<150：1>；溶于无水乙醇<15：1>；pKa1〔芳伯氨基>：1.8；pKa2<磺酰氨基>：5.4。〔三、〔1、取本品药约0.1g,加蒸馏水3ml溶解后,加硫酸铜试液5滴,即产生蓝绿色沉淀。〔2、取本品药约0.1g,加蒸馏水3ml溶解,做钠盐的鉴别反应。〔3取供试液少许,加醋酸氧铀锌试液,即产生黄色沉淀。〔4用盐酸润湿的铂丝蘸取供试液,在无色火焰中燃烧,火焰即显鲜黄色。9、如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？答：利用主产物和副产物的解离常数不同,在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶,过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶,过滤